Vadonatúj szerek agybetegségekre

2012.08.06. 14:40

Egyaránt gyógyíthatják az Alzheimer- és Parkinson-kórt, a szklerózis multiplexet és egyes agysérüléseket azok az új szerek, amelyek az agyban zajló gyulladásos folyamatok megfékezésére hatnak - állítják amerikai tudósok.

A Northwestern Egyetem Feinberg Orvosi Karának kutatói olyan új vegyületcsaláddal álltak elő, amelynek tagjai számos, az agyat érintő betegség ellen hatékonyak lehetnek. A vegyületcsalád által célba vett kórfolyamat - az agyi gyulladások egy speciális típusa - nemcsak az idegsejtpusztulással járó (neurodegeneratív) krónikus betegségekben, mint az Alzheimer- és a Parkinson-kórban vagy a szklerózis multiplexben játszik szerepet, hanem a baleset vagy stroke okozta agykárosodásban is.

A tudósok egyre inkább úgy vélik, hogy a valamennyi említett kórképre jellemző, konokul előrehaladó idegsejt-pusztulás hátterében éppen az új szerekkel gátolható agyi gyulladásos folyamatok állnak. A vegyületcsalád egyik tagja gyógyszerjelöltként már eredményesen átesett a klinikai kipróbálás első fázisán, amikor is a vizsgált szerek veszélytelenségét igazolják.

Csírájában fojtja el az Alzheimert

Az agyi gyulladást megfékező vegyületcsalád teljesen más módon közelít az Alzheimer-kór gyógyításához, mint a jelenleg alkalmazott gyógyszerek, amelyek a béta-amiloid nevű kóros fehérje-lerakódások (plakkok) kialakulását hátráltatják. A plakkok ugyanis vélhetőleg csak jelzői a betegségnek, de nem ők képviselik a kiinduló okot; a kutatók ellenben azt remélik, hogy a gyulladás gátlásával csírájában tudják elfojtani a kórfolyamatot.

A Journal of Neuroscience c. folyóirat hasábjain közzétett cikkükben a kutatók leírják, hogy az egyik szert genetikailag módosított, idővel spontán Alzheimer-kórossá váló egereknek adva képesek voltak megelőzni a betegség teljes kifejlődését. A kísérletben egyúttal meghatározták a szer adagolásának optimális időzítését, és bizonyították, hogy szájon át bevéve is probléma nélkül átjut a sok vegyület számára átjárhatatlan vér-agy gáton, az agyi hajszálerek falának szűrőjén. (Nagyon sok ígéretes, idegrendszerre ható gyógyszerjelölt ezen szokott elbukni.)

Korábbi állatkísérletekben bebizonyosodott, hogy ugyanezek a szerek csökkentik a koponyát ért ütés következtében kialakuló idegszövet-károsodást, és gátolják a szklerózis multiplexhez hasonló betegség kifejlődését állatkísérletes modellekben. A szer adagolásának megfelelő időzítése ezekben a helyzetekben is kulcsfontosságúnak bizonyult.

Gyulladásos túltermelési válság

Az MW151 és MW189 jelű új szerek a gyulladásos folyamatot serkentő jelmolekulák, az úgynevezett gyulladásos citokinek túlzott felszabadulását gátolják. Ma e gyulladásos citokinek túltermelésének tulajdonítják mind az idegsorvadásos betegségekben folyamatosan zajló, mind a mechanikus agysérülések és a stroke után hirtelen hullámban fellépő idegsejt-pusztulást. Nagy mennyiségű citokin jelenlétében ugyanis az idegsejtek egymással létesített jelátadó kapcsolatai, a szinapszisok elkezdenek hamis üzeneteket továbbítani, ami végül ahhoz vezet, hogy az egész komplex kommunikációs hálózat lassan szétesik, az őt alkotó egyedi idegsejtek pedig elpusztulnak. Ha mindez például a döntéshozatalért felelős agykérgi területeken vagy az emléknyomok rögzítését végző régióban, a hippokampuszban történik, az eredmény az önálló cselekvőképesség elvesztése, illetve a memória hanyatlása.

Az időzítésen múlik

Mielőtt sor kerülhetne az újonnan kifejlesztett szerek különböző emberi betegcsoportokon, vagyis "élesben" történő kipróbálására, rendkívül fontos valamennyi kórkép esetében a kezelés optimális időzítésének, az úgynevezett terápiás ablaknak a meghatározása a rendelkezésre álló állatmodellek segítségével.

A most közölt Alzheimer-egérkísérletek során például akkor érték el a legjobb hatást, ha a szert az állatok hathónapos korában, hetente háromszor adták; ismeretes ugyanis, hogy az ártalmas citokinek termelése épp ebben az időszakban kezd fokozódni. A humán páciensek esetében az ennek megfeleltethető pillanat az lehet, amikor a szellemi hanyatlás első, enyhe, de már érzékelhető jelei mutatkoznak.

Amikor a szerrel kezelt állatok agyát 11 hónapos korukban megvizsgálták (ebben az időpontban ezeknek a génmódosított egereknek az agya külön beavatkozás nélkül már a károsodás nyilvánvaló jeleit mutatja), a citokin-szintek nem haladták meg a normálisat, szinapszisaik pedig megfelelően működtek. Ugyanekkor viszont a szerrel nem kezelt állatokban a várakozásnak megfelelő, abnormálisan magas citokin-szinteket mértek, és a szinapszisok működési zavarral küszködtek. Martin Watterson, a szert kifejlesztő laboratórium vezetője és a közlemény társszerzője szerint ez reménnyel kecsegtet arra nézve, hogy az alzheimeres betegeknek még a memóriavesztés előrehaladott stádiuma előtt adva a szer lelassíthatja a szellemi állapot további romlását.

Megmentett szigetelés

A szklerózis multiplex kórfolyamatáért szintén a gyulladásos citokinek okolhatók, azonban némiképp eltérő mechanizmuson keresztül fejtik ki kártékony hatásukat. Itt a citokinek az idegsejtek hosszú, az agyból a gerincvelőn át az izmokhoz húzódó nyúlványait kezdik ki azáltal, hogy - közvetlen vagy közvetett módon - károsítják a nyúlványokat szigetelő sejtes burkolatot. A szigetelés károsodása a jeltovábbítás zavarát, később az érintett idegsejtek pusztulását vonja maga után.

A szintén a Feinbergen dolgozó William Karpus professzor és munkatársai korábbi kísérleteikben igazolták, hogy ha a szklerózis multiplexhez hasonló betegségben szenvedő egereket idejében kezelik szájon át adott MW151-gyel, a kialakuló tünetek lényegesen enyhébbek a vártnál. Karpus rámutatott: az emberi szklerózis multiplex egyetlen jelenlegi szájon át adható gyógyszere a nyirokcsomók szintjén befolyásolja az immunfolyamatokat. Mivel azonban a gyulladás és a sejtpusztulás az agyban történik, a professzor szerint többet várhatunk egy olyan szertől, amely közvetlenül az agyban fejti ki a hatását.

Kármentés trauma után

Ismét kissé más elrendezésben köszönnek vissza ugyanazok a motívumok az agykárosodás heveny formáiban, így a mechanikus sokk (trauma) okozta agykárosodásban vagy a stroke-ban. A traumás agysérülést követően az immunrendszer agyban állomásozó egységei, a mikroglia-sejtek kezdik nagy erőkkel termelni a gyulladásos citokineket, ami hosszabb távon a szellemi képességek hanyatlásához és epilepsziához vezethet, s ráadásképpen az agy sérülékenyebbé válik bármely újabb károsító tényezővel szemben.

A traumás agykárosodást modellező egérkísérleteket a Feinberg School egy harmadik, Mark Wainwright vezette csoportja végezte el az MW151 remélt védőhatásának kimutatása érdekében. Szerencsére nem eredmény nélkül: kimutatták, hogy az agysérülés utáni 3-6 órás időablakban adva az MW151 gátolta a mikrogliasejtek aktiválódását, ezáltal a citokinek robbanásszerű felszabadulását. Wainwright kiemelte: ha a betegek röviddel a traumás agysérülés vagy akár egy stroke után ilyen kezelésben részesülnek majd, az várhatóan kivédi az olyan súlyos kései komplikációkat, mint az epilepsziás rohamkészség vagy a szellemi képességek csorbulása. Idejében adott MW151-kezeléssel egerekben sikerült is Wainwright csapatának megelőznie az epilepsziás szövődményeket.

Bár az idegszövet súlyos károsodását semmilyen szerrel nem lehet nyomtalanul eltüntetni, ebben az esetben is igaz, hogy aki időt nyer, életet nyerhet. "A szervezet nagyszerű helyreállító mechanizmusokkal rendelkezik. Lehet, hogy csak annyit kell beadnunk a szerből, amely lelassítja az idegsorvadást, és a szervezet magától helyreállítja a károsodást" - nyilatkozta az új szerek kifejlesztését irányító Watterson.

KAPCSOLÓDÓ CIKK