Miért nagy baj, ha kihal a bélflóra?

Az emberi szervezetben élő mikroba-társulásokat érő "ökológiai katasztrófa" drasztikus hatással lehet a gazdaszervezet egészségére. A legfrissebb kutatások felvetik, hogy a vastagbélrák kialakulásában a gyulladt bél mikrobiális egyensúlyának felborulása lehet az első lépés.

Az ökológusok számára közhely, hogy az élőlények környezetében fellépő nagyarányú zavarok drámai módon kihatnak az életközösségek szerkezetére. A környezeti zavarok okozta változások érintik a társulások változatosságát, fajösszetételét, s a megállíthatatlan láncolat gyakorta visszahat a táj egészére: az ökoszisztéma instabillá válik, s a vidék, amit hajdan sűrű erdő vagy dús rét borított, örökre pusztasággá változhat. Nem csoda hát, ha az emberi szervezet mint belső környezet jelentős zavarai is felborítják a vele békésen együtt élő, egyébként stabil mikrobiális társulások egyensúlyát. A humán mikrobiomként ismert életközösség összetételének megváltozása pedig váratlan, s olykor igen drasztikus következményekkel bírhat a gazdaszervezet egészségére nézve.

A gyulladás megzavarja a bél ökosztisztémáját

A Science című. folyóirat augusztusi számában megjelent cikk írói épp egy efféle láncreakció létezése mellett érvelnek. Régóta ismeretes, hogy a béltraktus krónikus gyulladásos betegségei hajlamosítanak a rák kialakulására, ám az okokat eddig csak találgatták. A tanulmány szerint az összefüggést részben az magyarázhatja, hogy a gyulladásos folyamat megzavarja a bél természetes ökoszisztémáját, s a megváltozott körülmények között kórokozó baktériumok szaporodnak el a bélben. Az egykori gazdag életközösség romjain buján eltenyésző veszedelmes mikrobák folytonosan károsítják a bélfal sejtjeit, s ezzel növelik a vastagbél- és végbélrák kialakulásának kockázatát.

Bélgyulladásra hajlamos egereken végzett kísérletsorozatukban amerikai, brit és kanadai szerzők arra figyeltek fel, hogy a gyulladás önmagában is az egészséges bélflóra komplexitásának jelentős csökkenéséhez vezetett, és az elszegényedett társulásban új, a normálistól eltérő fajok vetették meg a lábukat. A kibillentett ökoszisztéma gyarmatosítói közül a jól ismert Escherichia coli és rokonai tűntek ki leginkább. Márpedig steril körülmények között tartott egereken bizonyították, hogy a bélbe juttatott E. coli jelenléte kedvez a daganatképződésnek. Ugyanakkor ha a fertőzést olyan módosított E. coli-törzzsel ismételték meg, amelyből a gazdaszervezet DNS-ének károsításáért felelős genetikai elemeket eltávolították, a baktériumok rákkeltő képessége számottevően csökkent.

A kutatók felhívták a figyelmet az emberi betegségekkel fennálló párhuzamra: megmutatták, hogy egy daganatkeltésért felelős géneket hordozó E. coli-változat nemcsak a vastagbélrákos, de már a krónikus gyulladásban (irritábilis vastagbél-szindrómában) szenvedő páciensek belében is nagy arányban elszaporodik.

Mi az ok és mi a következmény?

A cikk egyik szerzője, Anthony Fodor, az Észak-Karolinai Egyetem bioinformatika professzora és az amerikai Humán Mikrobiom Konzorcium tagja a közelmúltban egy másik, rokon témájú tanulmány elkészítésében is közreműködött. Abban a kutatásban 70, részint vastagbél-adenómában (jóindulatú, de elfajulásra hajlamos daganatban) szenvedő, részint egészséges emberek beléből vett mintát elemezve arra a következtetésre jutottak, hogy a betegek belében lényegesen nagyobb arányban voltak jelen az E. coli tágabb rokonsági köréhez tartozó kórokozó baktériumok.

Bár Fodor hisz a bélflóra ökológiai változatossága és a vastagbélrák közötti összefüggésben, a jelenlegi eredmények kapcsán egyelőre óva int a messzemenő következtetésektől. "Amint az az orvosi kutatásban oly gyakran megesik, egyelőre nem látjuk, mi az ok és mi a következmény" - figyelmeztet a professzor. - "Meglehet, hogy a mikrobák teremtik meg a daganat képződésének kedvező feltételeket, de az sem kizárható, hogy a rák keletkezésével összefüggő valamely egyéb körülmény teszi egyúttal védtelenné a béltraktust az ott megfigyelt baktériumokkal szemben. Mindenesetre az egérmodell lehetőséget nyújt számunkra, hogy az ok-okozati viszonyokat feltérképezzük." Hozzátette, hogy az E. coli daganatkeltő tulajdonságát tisztázó kísérletekkel máris fontos lépést tettek ebbe az irányba.

Ijesztően csökken a sokféleség

A Science-ben leírt kutatás első lépéseként világos összefüggést mutattak ki a bélgyulladás mint kórélettani állapot és a bélben élő mikrobiális közösségek összetételének megváltozása között. A kísérletekben kulcsszerep jutott egy génmódosított egértörzsnek, amelyből előzetesen kiütötték az interleukin-10 (IL10) nevű immunszabályozó jelmolekula génjét. Mivel az IL10 rendesen a gyulladásos válasz elnyomásában vesz részt, az IL10 nélküli egerek veleszületett hajlamot mutatnak a bélgyulladásra.

A kutatók elsődlegesen kimutatták, hogy a genetikailag elősegített bélgyulladás nyomán a bakteriális életközösség sokfélesége ijesztően visszaesik. A pusztán bélgyulladásos, illetve már daganatot hordozó IL10-hiányos állatok mikrobiális változatosságában már nem is találtak lényeges eltérést, ami arra utal, hogy a választóvonal nem a gyulladás és a rák, hanem az ép állapot és a gyulladás között húzódik.

Miközben a bélben élő baktériumtársulás teljes fajszáma lényegesen visszaesett, a pusztulásnak akadt néhány nyilvánvaló haszonélvezője, s közülük az E. coli volt az, amelynek az egyedszáma a gyulladásos környezetben a normális érték 100-szorosára ugrott.

Kólibaktériumok a bűnösök

A kutatók ezután fogtak neki az E. coli és a vastagbélrák közötti - sejtett, de mindeddig nem bizonyított - ok-okozati összefüggés feltárásának. Ehhez az IL10-hiányos egereket teljesen steril, baktériummentes viszonyok között nevelték fel, majd kizárólag az E. coli egy kiválasztott törzsét (az NC101 jelűt), illetve kontrollként egy másik közönséges bélbaktériumot, az Enterococcus faecalis-t juttatták a beleikbe. A gyulladásra amúgy is fogékony egerek mindkét csoportjában súlyos bélgyulladás alakult ki, ám az E. coli-val fertőzött egerek 80 százalákában rövidesen a rosszindulatú daganatok is megjelentek, míg az Enterococcus faecalis-szal fertőzött társaikban nem fejlődött ki rákos burjánzás. Ez a kísérlet elég egyértelműen alátámasztotta a feltevést, hogy nem úgy általában a gyulladás, hanem specifikusan a gyulladásos környezetben tenyésző E. coli az, ami a rákot előidézi.

Irodalmi adatok alapján ismert volt a kutatók előtt, hogy az E. coli egyes törzsei hordozzák a "pks sziget" néven emlegetett génegyüttest, amely DNS-károsodást képes okozni a gazdaszervezet sejtjeiben - márpedig köztudott, hogy a DNS károsodása a daganatkeletkezés előszobája. A fenti kísérletekhez felhasznált NC101 történetesen olyan törzs volt, amely tartalmazta ezt a veszélyes géncsoportot, ám amikor kipróbálták az NC101 egy módosított változatát is, amelyből eltávolították a pks-szigetet, a kórokozó lényegesen kisebb daganatkeltő potenciállal rendelkezett, miközben gyulladáskeltő képessége nem csökkent. Ebből a kutatók arra következtettek, hogy a gyulladás kialakulásáért felelős kórokozó-gazdaszervezet kölcsönhatások nem azonosak azokkal, amelyek a gyulladt bél daganatos elfajulásában játszanak szerepet.

A kutatócsoport végül emberekben kívánta tisztázni, vajon létezik-e összefüggés a pks-t hordozó baktériumok és a vastagbélrák között. A 24 egészséges kontroll mellett 35 krónikus gyulladásban (irritábilis vastagbél-szindrómában) és 21 vastagbélrákban szenvedő pácienst vontak be a vizsgálatba. Míg a 24 egészséges alany közül csak 5-ben találtak pks-sel felszerelt baktériumot, ami 20%-os aránynak felel meg, a bélgyulladásos betegek 40 százalékában, a vastagbélrákosoknak pedig a 66,7 százalékában akadtak rá a DNS-t károsítani képes kórokozókra. Fodor szerint az eredmények azért különösen izgalmasak, mert első alkalommal mutatnak rá a megváltozott bélflóra és a gyulladásos bélbetegség rosszindulatú elfajulása közötti szoros kapcsolatra, s ilyen módon előrevetítik az olyan jövőbeni terápiás beavatkozás lehetőségét, amely a daganatkeltés szempontjából veszélyes baktériumok célzott kiirtása révén elejét veszi majd a rák kialakulásának.