Kis segítséggel az immunrendszer legyőzheti a daganatot

2014.12.06. 15:47

A legfrissebb kutatások új megvilágításba helyezik az immunrendszer és a daganatok viszonyáról alkotott, több mint egy évszázados elképzeléseket. Úgy tűnik, megfelelő gyógyszerekkel az immunrendszer természetes tumorölő aktivitása helyreállítható, és e módszer hatékonysága egyre több daganattípusban bizonyítást nyer.

Az elképzelés, hogy az immunrendszer szerepet játszik a daganatok elleni természetes védekezésben, nem új keletű. William Coley amerikai sebész több mint száz éve megfogalmazta a feltevést, miszerint a műtét utáni bakteriális fertőzések által mozgósított immunrendszer képes megakadályozni a daganat visszatérését. Csakugyan, hővel elölt baktériumokból előállított készítménye – amely Coley-toxin néven vált ismertté – a daganatokba fecskendezve olykor tartósan visszavetette azok növekedését.

Álcázott daganatok

Újabban a figyelem inkább azokra a szabályozó mechanizmusokra irányul, amelyek révén a tumor megvédi magát az immunrendszer támadásától. A daganatok álcázási trükkjeinek molekuláris szintű megértése kulcsfontosságú volt azoknak a kezeléseknek a kidolgozásában, amelyek ezen önvédelmi mechanizmusokat szándékozzák kiiktatni.

TumorsejtForrás: AFP

A természetes tumorellenes immunitás helyreállításának egyik stratégiája az ún. „checkpoint blockade” (kb.: fékek blokkolása), melynek során a daganatsejtek által bemutatott vagy kiválasztott, és az immunsejtek működését gátló molekulákat blokkolják specifikus ellenanyagok segítségével. A Nature november 27-i számában egyszerre öt közlemény is megjelent, amelyek a „checkpoint blockade” stratégia sikeréről számolnak be a legkülönbözőbb daganatokban, és elemzik azoknak a betegeknek a sajátságait, akik jól reagáltak erre a típusú kezelésre.

Az immunrendszer fékjei

Azoknak az „fékeknek”, vagyis immunszabályozó molekuláknak, amelyek e terápiák célpontjául szolgálnak, normális körülmények között a potenciálisan túlműködő immunválasz megzabolázása a feladata. Ezeknek a fékeknek köszönhetjük, hogy immunsejtjeink – elsősorban T-nyiroksejtjeink – nem „lőnek túl a célon”, például nem támadnak saját ép szöveteinkre.

Egészséges testi sejtjeink úgy védik magukat az immunrendszer téves rohamaitól, hogy a T-sejtek CTLA-4 és a PD-1 receptorait (jelfogó molekuláit) hozzák működésbe, s ezzel csillapítják ezen immunsejtek aktivitását. A daganatok olyannyira kihasználják ezt a mechanizmust, hogy a T-sejtek PD-1 receptorainak túlingerlésével egyenesen halálba kergetik őket. De még ha halálba nem is hajszolják a T-sejteket és egyéb, a daganat gyulladt környezetébe vándorló immunsejteket, a PD-1 és a CTLA-4 ingerlésével megakadályozzák a hatékony tumorellenes immunválasz kialakulását.

Tumorsejt-tenyészetForrás: dpa Picture-Alliance/AFP/Carsten Rehder

A fékek felszabadítása

Erre a tudásra alapozva fejlesztették ki a CTLA-4-et blokkoló ellenanyagot, az ipilimumabot, valamint a PD-1-et kiiktató pembrolizumabot és nivolumabot, amelyek immár törzskönyvezett gyógyszerként egyes betegeknél hosszú évekre megállítják a daganat előrehaladását. Nem sokkal ezelőttig azonban kizárólag a melanómás és a veserákos betegek kezelésében sikerült ilyen kedvező eredményeket elérni, és a gyógyszerhatás molekuláris részletei – az ellenanyagok támadáspontjai, illetve a kötődésük által kiváltott sejtszintű történések – sem voltak teljesen tisztázottak.

A Nature hasábjain most olyan új eredmények láttak napvilágot, amelyek mind e gyógyszerek alkalmazási körét, mind működésükről szerzett tudásunkat kiterjesztik. Powles és munkatársai, valamint Herbst és munkatársai egy a PD-1L-et (a PD-1 aktivátorát) blokkoló új ellenanyaggal végeztek klinikai kísérletet, melyben első alkalommal igazolták a PD-1-blokkolás alkalmazhatóságát a melanómán és a veserákon kívül nem-kissejtes tüdőrákban és egyéb daganatokban. Powles munkacsoportja például bemutatja, hogy a hólyagrákos betegek egy alcsoportjában a PD-1 blokkolásával tartós tumorellenes hatást lehet kiváltani, méghozzá a súlyos mellékhatások elfogadhatóan alacsony kockázata mellett.

Ki reagál kedvezően a kezelésre?

Amióta csak bevezették a PD-1-blokkoló kezeléseket, a kutatók azóta próbálják megfejteni: vajon mi jósolhatja meg, hogy egy adott beteg kedvezően fog-e reagálni a terápiára? A nyilvánvaló összefüggésen kívül, hogy azok a daganatok fogékonyak erre a kezelési módra, amelyek eredendően igénybe veszik a PD-1 útvonalat a tumorellenes T-sejtek visszaverésére, még más tényezőknek is szerepet kell játszaniuk, hiszen pusztán ennek az alapján nem lehet előre látni a kezelés kimenetelét.

Tumeh és munkatársai aprólékos elemzéssel kimutatták, hogy a PD-1-blokkoló terápia sikerét számos faktor együtthatása befolyásolja: az függ nemcsak a daganatsejtek, de a daganat környéki immunsejtek PD-1 és PD-1L szintjétől,  valamint a sejtölő (citotoxikus) T-sejtek jelenlététől is. Összességében úgy tűnik, azok a daganatok a leginkább érzékenyek a PD-1-blokádra, amelyeket az immunrendszer már saját erejéből is megpróbált megtámadni, s amelyek felszíni rétegeibe ezért sejtölő, valamint PD-1-et és PD-1L-t kifejező immunsejteket láthatunk behatolni.

Yadav és munkatársai, valamint Gubin és munkacsoportja tovább boncolgatták az immunrendszer számára jobban vagy kevésbé támadható daganatok kérdését azzal, hogy felvetették: az is szerepet játszhat a fék-blokkoló kezelések sikerében, hogy a daganat eleve, magától mennyire immunogén, vagyis az immunrendszer mennyire képes azt idegenként felismerni. E téren pedig döntő fontosságúak a daganatos sejtekben lezajló génváltozások, mutációk, amelyek testidegen fehérjék termelését eredményezik.

Noha jól ismert, hogy egyes gének mutációi lényegesek a daganatok kialakulása szempontjából, úgy tűnik, hogy az immunogén sajátságot kölcsönző génmutációk inkább ún. „társutasok” mellékhatásai, semmint hajtórugói a daganatos folyamatnak.

Laboratóriumi vizsgálatForrás: Science Photo Library/Tek Image

Immunogén mutációk

Gubin kutatócsoportja rámutatott, hogy az immunogén mutációk és a fék-blokkoló kezelések kölcsönösen erősítő viszonyban állnak. A PD-1- és CTLA-4-blokkoló kezelések felerősítik az immunogén mutációk hatását, ha pedig a mutáns tumorfehérjék némelyikével daganatos egereket oltanak be, csaknem olyan erős immunválaszt tudnak kiváltani, mint a fék-blokkoló terápiával.

A Nature által egy borító alá terelt öt közlemény együttesen erős bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a daganatspecifikus mutációk elleni támadás mind a természetes, mind a fék-blokkoló kezelések által újraaktivált tumorellenes immunválaszban kulcsszerepet játszik. S hogy Coley döbbenetesen jó nyomon járt, azt onnan tudhatjuk, hogy a daganatsejtek mutáns immunogénjei meglepően hasonlítanak a baktériumok és vírusok immunválaszt kiváltó fehérjéihez.