Újdonságok a leukémia genetikai hátteréről

A leukémia (fehérvérűség) egyik típusában szerepet játszó általános elváltozásra derítettek fényt amerikai kutatók a betegség genetikai okait elemezve. A kutatócsoport eredménye talán a rákkutatás egyéb területeire is pozitív hatással lehet.

A kutatók a gyermekkori akut limfoblasztos leukémiát (ALL) vizsgálták. A betegség leggyakrabban a B-limfocita nevű fehérvérsejtek rendellenes fejlődése miatt alakul ki.

A B-limfociták a vöröscsontvelő limfoid (nyirokeredetű) őssejtjeiből jönnek létre, és csak akkor nyerik el végső formájukat, ha a véráramba kerülve kapcsolatba lépnek egy antigénnel (a szervezet számára idegen anyaggal, például kórokozóval). Az antigén felismerését követően gyors osztódásba kezdenek. Nagyobb hányaduk antigénspecifikus ellenanyagot termelő ún. plazmasejtté alakul. Másik részükből memóriasejt képződik, amely hosszú éveken keresztül megőrzi az adott antigénre vonatkozó információkat. Ezáltal, egy esetleges újabb fertőzést követően, az elsőnél jóval gyorsabb lefolyású immunválasz alakul ki.

Akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél kórossá válik a B-limfociták differenciálódása a csontvelőben: az éretlen sejtek korlátlanul burjánzani kezdenek. Ezek a kóros formák bekerülnek a vérkeringésbe, az érett sejtek száma pedig nagymértékben lecsökken, növelve a különféle betegségekre való hajlamot.

Genetikai analízis

A tudósok a betegség genetikai okait kutatták, s ehhez ún. DNS-microarray technikát használtak. E módszer során a vizsgált DNS-t olyan "lapocskákra" (chipekre) viszik fel, amelyre ismert bázissorrendű, egyszálú DNS-darabok tízezreit (vagy akár százezreit) rögzítették előzőleg. (A DNS csak a kísérletben szerepel egyszálú molekulaként, az élő sejtekben kettős spirált alkot.)

A DNS-chipre rögzített darabokat nevezik DNS-próbáknak. A próbákat úgy választják meg, hogy olyan génszakaszokra legyenek érzékenyek, amelyekben eltérés, mutáció sejthető. A beteg és egészséges mintákból származó, szintén "egyszálúsított" DNS-molekulák hozzákötődnek a velük azonos bázissorrendű DNS-próbákhoz (hibridizálnak, azaz kialakul a kétszálú alak). Ha egy génben mutáció történt, azon a helyen hibridizáció nem jöhet létre, hiszen a kapcsolódás csak meghatározott bázispárok között lehetséges (a DNS kémiai tulajdonságaiból adódóan). A kutatók azonosítani tudják e pontokat a chipen, így feltárul a mutációk pontos helye.

A szakértők most 192 ALL-mintát vizsgáltak olyan DNS-microarray segítségével, amely 350 000 különböző génhelyről tartalmazott próbákat. Így találták meg 57 betegben - azaz a minták 30 százalékában - a 9. kromoszóma rövid karján "ülő" pax5 nevű ún. gén-delécióit. A deléciók olyan mutációk, ahol a DNS-ből bizonyos darabok hiányoznak, "kiestek". A pax5 gén egy, a B-limfociták fejlődésében fontos fehérjét (transzkripciós faktort) kódol. A génnek az emberi örökítőanyagban két allélja (két változata) van jelen - egyik az apai, másik az anyai génkészlet öröksége. A kutatók a legtöbb esetben azt tapasztalták, hogy a mutáció a pax5 génnek csak egyik allélját érintette, a másik allél sértetlen maradt. E jelenséget haploelégtelenségnek nevezik.

További 14 betegben a pax5 gén olyan pontmutációját is felfedezték (a változás ilyenkor csak egyetlen bázispárt érint), amely a gén funkcióvesztéséért felelős. Ez a mutáció azonban - egyetlen esetet kivéve - mindkét allélt érintette.

A pax5 funkcióvesztése gyakran jár együtt más molekuláris anomáliákkal - derült ki a további vizsgálatokból. Kromoszóma-áthelyeződés révén például gyakorinak látszik az ETV6 és RUNX1 nevű gének összeolvadása. Ezek a gének szintén részt vesznek a B-limfociták fejlődésében. Fúziójuk már a születéskor, az újszülött köldökzsinórvéréből vett mintában kimutatható.  Ám genetikailag módosított egerekben - amelyekben mesterségesen egyesítették az ETV6 és RUNX1 géneket - mindez önmagában nem elég a leukémia kialakulásához. Valószínűnek látszik: a jellemző génfúzióhoz még a pax5-haploelégtelenségnek is társulnia kell, hogy kibontakozhasson a betegség.

A kutatók szeretnék kiaknázni a pax5-haploelégtelenség adta lehetőséget. Reális célnak tartják, hogy olyan kismolekulát azonosítsanak, amely felerősítve az ép allél aktivitását hatékony lehet a betegség terápiájában. A pax5 rendellenességein kívül Mullighan és munkatársai további génekben is találtak defektusokat. Úgy vélik, e gének szintén szerepet játszhatnak a B-sejtek érésben.

Kapcsolat a többi rákos elfajulással

A kísérleti eredmények és a rákkutatás jelen állása alapján a következő kérdések fogalmazódtak meg a kutatókban. Vajon felfedezésük hozzájárul a daganatbiológia más területeinek fejlődéséhez is? Léteznek-e az egyes ráktípusok kialakulási mechanizmusai között mostanáig feltáratlan, általános összefüggések? A kromoszóma-átrendeződésekről például eredetileg azt hitték, csupán a leukémia kialakulásában játszanak szerepet - ám mára kiderült, hogy a prosztatarák hátterében is általánosak. A fehérjék működését aktiváló vagy hatástalanító ún. protein-kináz enzimek mutációit először szintén csak a leukémia okaként ismerték - ma már ezt is általános jelenségnek tekintik a különféle tumorokban. (A rákos őssejtekkel ugyanez a helyzet: mára több ráktípusban igazolták jelentőségüket.)

Ha igaz a feltevés, hogy léteznek a rák kialakulásában általános, sejttípustól független vonások, a leukémia kutatásából szerzett tudás terápiás célra - például rákgyógyszerek továbbfejlesztésére - is felhasználható lehet. Ennek igazolása még a jövő feladata: a tudósok egyelőre úgy vélik, a rák teljes genetikai hátterének feltárása nélkül nagyon nehéz hatékonyabb terápiás ágenseket kifejleszteni. A fő cél először olyan molekuláris genetikai módszerek kidolgozása, amelyekkel a jövőben lehetővé válik a rák genetikai hátterének mélyebb megértése.