Evo-devo - a genetika és az evolúciókutatás új részterülete

Az evolúciós fejlődésbiológia (az egyedfejlődési folyamatok evolúciójának kutatása) vagy röviden "evo-devo" (az angol evolution of development kifejezésből) napjaink biológiájának egyik új, rendkívül gyorsan fejlődő területe. Az evo-devo összehasonlítja a különböző élőlények fejlődési folyamatait, és az eredmények alapján megkísérli meghatározni a szervezetek közti leszármazási kapcsolatokat, a közös ősöket és a fejlődési folyamatok evolúcióját. Darwin közelgő 200. születésnapja alkalmából a Nature összeállítására alapozva tekintjük át az evolúciókutatás egyik legígéretesebbnek tűnő ágát.

Charles Darwin

Egy neves brit embriológus, Lewis Wolpert mondása szerint az ember életében nem a születés, a házasság vagy a halál az élet legfontosabb eseménye, hanem a gasztruláció. A gasztruláció, azaz a hólyagcsíra képződése az a folyamat, amikor a megtermékenyített petesejt barázdálódásakor létrejött sejtek a végleges helyükre kerülnek, kialakulnak a különböző csíralemezek (ektoderma, endoderma, mezoderma), amelyekből megkezdődhet a különböző szervek kialakulása. A folyamatot részben a Spemann-organizátor nevű sejtcsoport irányítja. A fejlődésbiológusok sokáig azt gondolták, hogy az organizátor kulcsfontosságú szerepe megingathatatlan.

Ezért a biológusokat szinte sokkolta azoknak a kísérleteknek az eredménye, amelyeket azért végeztek, hogy a zsákállatokban (Tunicata) - az ember legközelebbi gerinctelen rokonaiban - megtalálják a Spemann-organizátort. A zsákállatok a miniatűr gerincesembriókhoz jelentős mértékben hasonlító, ebihalszerű lárvákból fejlődnek. Ezért a kutatók feltételezték, hogy a gerincesekéhez hasonlóan fejlődik a testük.

Zsákállat (Ciona intestinalis) ebihalszerű lárvája

Tévedtek. Az "organizátorgének" többsége ugyan megtalálható a zsákállatok genomjában, de másutt fejeződnek ki az embrióban, és meghökkentően más feladatokat látnak el. Ahhoz hasonlítható a dolog, mintha találnánk egy autót, amelynek motoralkatrészei szét lennének szórva a csomagtartóban, de mégis működne.

Sokféle szabályozó mechanizmus

A biológusok - akár tudatosan, akár tudat alatt - hajlamosak az élő rendszereket optimálisan összehangoltnak tekinteni. Ha egy fajnak van egy összetett megoldása egy bonyolult problémára (amilyen a Spemann-organizátor egy úszó ebihal fölépítésére), akkor gyakran feltételezik, hogy ezt a folyamatot ugyanúgy hangolják össze a gének a rokon fajokban is. Ezt az elképzelést csak megerősítette annak fölfedezése, hogy sok gén és az általuk kódolt fehérjék döbbenetes mértékű konzervativizmust (változatlanságot) mutatnak az evolúció sok százmillió éve alatt.

Egyre világosabbá válik azonban, hogy noha a gének zöme lehet konzervatív, a kifejeződésüket irányító szabályozó mechanizmusok valószínűleg nem ilyen állandóak. Közeli rokon fajok is képesek génjeiket egészen különböző szabályozó hálózatba összekötni, miközben a végeredmény megtévesztően változatlan.

Jelenleg a kutatók azt próbálják kideríteni, hogyan találja meg az evolúció az általa alkalmazott megoldásokat és miért. Egyesek úgy vélik, hogy ezek a "rejtett" variációk kiválasztódtak, mások szerint véletlenül jelentek meg. Néhányan pedig azt hiszik, hogy - megjelenésüktől függetlenül - a szabályozó hálózatok változatossága evolúciós előnnyel járhat a jövőben. Sok különböző "felszín alatti" konstrukció kipróbálása az evolúciós újítások rejtett forrása lehet, olyan variációk, amelyekből az élőlények meríthetnek, ha új kihívásokkal kerülnek szembe.

Mindezen elképzelések nagy kihívást jelentenek az evo-devo, azaz az egyedfejlődési folyamatok evolúcióját tanulmányozó kutatók számára. A kutatók többé már nem állíthatják egyetlen gén vagy akár egy egész jelátviteli útvonal alapján, hogy két szervezet azonos módon épül fel. Az egész rendszert kell figyelembe venniük. Ahol az evo-devo találkozik a rendszerbiológiával, ott új tudományág jelenik meg: a "rendszer evo-devo".

Az élőlények nem gépek

Mivel az általunk készített szerkezetek meglehetősen érzékenyek egy-egy összetevő meghibásodására - ami rendszerint az egész gép leállásával jár -, az emberi elme nagyon nehezen tudja elfogadni, hogy az élő szervezetekben egy genetikai hálózat többféleképpen is kifogástalanul működhet. A rendszer evo-devo egyik kulcsfontosságú kérdése, hogyan változhatnak a gének és a kölcsönhatásaik úgy, hogy eközben a rendszer "outputja" éppolyan jó vagy még jobb, mint korábban.

Ennek megválaszolásához a kutatóknak olyan kísérleti rendszerre van szükségük, amely kellőképpen egyszerű ahhoz, hogy sok fajt lehessen vizsgálni a legfinomabb molekuláris részletekig. Az élesztők szexuális differenciálódása ilyen rendszert kínál, amely egészen napjainkig megőrződött a nagyjából egymilliárd éve szétvált fajokban.

Az élesztők regulátor-rendszerei

Az élesztők többségének kétféle párosodási típusa létezik: az "a" sejtek, amelyek az "a" gént és az alfa-sejtek, amelyek az alfa-gént fejezik ki. A Candida albicans emberi kórokozóban az a-specifikus géneket a kifejeződéshez aktívan be kell kapcsolnia egy DNS-hez kötődő fehérjének (a2 fehérje). A sörélesztőben (Saccharomyces cerevisiae) viszont az a-specifikus géneket ki kell kapcsolnia az úgynevezett alfa2 represszor proteinnek - itt az alaphelyzet a bekapcsolt állapot. A kapcsolási séma tehát egészen másként működik a két élesztőfajban, sőt a sörélesztőben egyáltalán nincs is a2 fehérje. A két rendszer azonban nemcsak úgy pottyant ide az égből, egy közös ősi rendszerből kellett kifejlődniük az evolúció folyamán.

A rejtély megfejtéséhez Alexander Johnson és munkatársai láttak neki a San Franciscói Kalifornia Egyetemen. 16 élesztőfajban fejtették meg az a-gének szabályozását. Mind a 16 fajnak szekvenálták a genomját, így megbízhatóan el tudták őket helyezni egy törzsfán. Megtalálták az a-gének többségét szabályozó regulátor DNS-t. Azt is megvizsgálták, hogyan hatnak egymásra a fehérjék. Arra következtettek, hogy a proteinekben és a kötőhelyeikben bekövetkezett változások föltárják, miként változott meg fokozatosan az egyik regulátor-rendszer, és miként adta át a helyét a másiknak. Munkájukat siker koronázta. Fölfedeztek egy átmeneti alakot (Kluyveromyces lactis), ahol a két regulátor-rendszer átváltott egymásba. "Az egész kísérlet fantasztikus" - áradozott Sean Carroll a Wisconsini Egyetemről. "Johnsonék elegendő pillanatképet készítettek ahhoz, hogy bemutassák nekünk az evolúciós folyamat teljes filmjét."

Számítógépes génszabályozási modell

Johnson élesztőkísérletei föltárták, hogy válthat egy szervezet egyik regulációs hálózatról egy másikra anélkül, hogy eközben vesztene a rátermettségéből. Az ilyen kísérleti tanulmányok azonban csak néhány gént tudnak egyszerre kezelni. Ezért Andreas Wagner, a Zürichi Egyetem bioinformatikusa két francia kutató közreműködésével számítógépes szimulációt készített annak megválaszolására, hogy egymást követő kis lépések sora milyen messzire képes elmozdítani egy nagy génszabályozó hálózatot a kiindulási ponttól.

Wagner modellje nagyszámú génből állt. Ezek mindegyike olyan regulátor fehérjét kódolt, amelyek egy vagy több másik gént aktiváltak vagy gátoltak. A modell kiindulási helyzetéül szolgáló virtuális embrióban minden génnek meghatározott expressziós (kifejeződési) szintje volt. Utána már a modell számolta ki minden génre az expressziós szintek változásait. Egy idő után a modell nyugvó szintre jutott (azokat a modelleket elvetették, amelyek nem állapodtak meg).

Wagner számítógépes modellje. A körök egy-egy génregulációs központot jeleznek, de csak a színes körök befolyásolják a génexpressziót

Wagner és munkatársai ezután azt vizsgálták a modellel, hány genotípus képes létrehozni ugyanazt a fenotípust. Ez mondjuk megfelel annak a kérdésnek, hogy hány különböző fajfejlődési program képes létrehozni egy tökéletes rovarfelépítést. Az eredmény mellbevágó volt. Wagner szerint bármely adott fenotípust létrehozó genotípusok száma csillagászati nagyságrendű. Ha a való világban is hasonlóképpen játszódnak az események, mint a modellben, akkor a szabályozó hálózatok döbbenetes átrendeződésen mehetnek át, minden látható jel nélkül.

Mi a közös az élőlényekben?

A fejlődésbiológusoknak tehát valami új módot kell kitalálniuk az élő szervezetek - valaha a géneknek tulajdonított - közös vonásainak leírására. Az a tény, hogy fejlődésük folyamán a zsákállatok és a gerincesek is átmennek egy ebihalszerű állapoton arra utal, hogy kell lenniük még olyan közös biológiai "szabályoknak", amelyek irányítják a folyamatot. De ha a gének és a szabályozó kapcsolatok nem konzerváltak, akkor pontosan mi is bennük a közös? A közös tulajdonságok valószínűleg a szabályozó hálózat valamely más sajátosságában rejtőznek.

Patrick Lemaire, a Marseille-i Fejlődésbiológiai Intézet kutatója másokkal egyetemben abban bízik, hogy a zsákállatok kutatása hozza meg a rejtély megoldását. A viszonylag egyszerű testfelépítés és a zsákállatok génjeinek könnyű manipulálhatósága miatt a kutatók közelebb juthatnak a teljes szabályozó rendszer megismeréséhez, mint bármely más modellállat esetében. Lemaire reméli, hogy sikerül kiemelni egy "hálózati ismertetőjegyet", amely jellemezné a gasztrulációt, talán egy matematikai képletet is sikerül fölállítani, amely leírná a gének közti kapcsolatok sűrűségét vagy a használt visszacsatolási hurkok típusait. Ezután a kutatók megpróbálhatnák kideríteni, vajon megvannak-e ugyanezek a tulajdonságok az emberekben és más fajokban, ahol a gasztrulációhoz szükség van a Spemann-organizátorra.

(Tanguy Chouard cikke nyomán. Nature, Darwin 200 Specials, 2008. november 19.)