Világelső elemzést végeztek gének és környezet viszonyáról

Ritka az olyan betegség, ahol a gének szerepe 100 százalékos, azaz bárhogyan is élünk, nem tudunk tenni a megelőzésért. Az is ritka, amikor a géneknek semmilyen hatása nincs. A gének és a környezet hatása általában együtt határozza meg sorsunkat, a két oldal viszonyát vizsgálták most egy gyógyíthatatlan idegrendszeri betegségnél. Még sosem zajlott olyan genetikai vizsgálat, amelyben a mostanihoz hasonló részletességgel elemezték volna az ember genetikai állományát.

Az orvostudomány régi nagy kérdése, hogy egyes betegségek genetikai vagy inkább környezeti tényezők befolyása miatt alakulnak-e ki. Vannak olyan kórképek, ahol ma már teljesen egyértelmű a magyarázat. Ilyen például az idegsejtek leépülésével járó örökletes betegség, a Huntington-kór: a betegség a genetikai meghatározottság klasszikus példája, hiszen ha valaki hordoz egy bizonyos génmutációt, annál később egészen biztosan kialakul az idegrendszer károsodása.

Más kórképeknél ezzel szemben nem a génjeink, hanem elsősorban a környezeti vagy életmódbeli tényezők tehetők felelőssé a megbetegedésért. Ilyen például a tüdőrák: bár ebben az esetben is ismertek a betegségre hajlamosító génváltozatok, a daganatok kialakulásának oka az esetek 85-90%-ában a dohányzás. Egy másik, ennél szélsőségesebb példa, ha nem tüdőrákban, hanem autóbalesetben halunk meg: ilyenkor egészen biztos, hogy génjeink nem hajlamosítottak minket erre a sorsra.

A legtöbb betegségre az jellemző, hogy a hajlamosító génváltozatok és a környezeti tényezők együtt vezetnek az egészség romlásához. Az imént említett tüdőrák erre is jó példát kínál. Az utóbbi évek kutatásaiból kiderült ugyanis, hogy még a dohányosok között sem egyforma a rák kialakulásának kockázata. A 15-ös kromoszómán található egyik génváltozat - attól függően, hogy hány példányban van jelen - 30, vagy akár 80%-kal is megnövelheti a cigarettázók tüdőrákra való esélyét.

Háromszintű genomelemzés a világon először

Sergio Baranzini (Kalifornia Egyetem, San Francisco) és munkatársai ezúttal egy súlyos és gyógyíthatatlan idegrendszeri betegség, a szklerózis multiplex esetében szerették volna kideríteni, hogy a genetikai, vagy inkább a környezeti tényezők hatására alakul-e ki a kórkép (a betegség részletesebb leírását lásd keretes anyagunkban). Magától értetődő volt, hogy ehhez a beteg és egészséges személyek genetikai állományának részletes elemzésére lesz szükség, a kutatócsoport azonban ennél jóval tovább ment. Egypetéjű ikerpárokon végzetek olyan, többszintű genetikai elemzést, amilyet korábban a világ egyetlen kutatólaborjában sem sikerült kivitelezni.

Az ember teljes genetikai állománya egy évtizede ismert, a DNS-bázissorrend meghatározása pedig nemcsak általánosságban, hanem konkrét személyek esetében is elkészült (az első két személyes genom Craig Venteré és a Nobel-díjas James Watsoné volt). Örökítőanyagunk és a belőle képződő molekulák azonban még számos meglepetést tartogatnak. A bázissorrenden kívül ugyanis fontos szerepe van az úgynevezett epigenetikai mintázatnak, valamint a DNS-ről képződő egyszálú nukleinsavaknak, a hírvivő RNS (mRNS) molekuláknak is.

Epigenetikai mintázat alatt azokat a kémiai csoportokat értjük, amelyek kívülről kapcsolódnak örökítőanyagunkhoz. A kémiai csoportok mintázata az életkorral együtt változik, a változások módja pedig azonos a családokon belül, vagyis öröklődik. Ez a folyamat nem jár együtt a genetikai anyag megváltozásával, a gének működése azonban módosul az életünk folyamán hozzájuk kötődő molekulák közvetítésével. A Nature legutóbbi számában közölt új tanulmány egyik nagy újdonsága, hogy a szerzők nemcsak a genetikai állomány bázissorrendjét, hanem ezzel egy időben a DNS epigenetikai változásait is elemezték az immunrendszer egyik fontos sejttípusában. A kutatók azért választották az immunsejteket, mert ezek azok a sejtek, amelyek a multiplex szklerózisban szenvedő betegekben megtámadják az idegrostokat védő hüvelyt. (A betegség a legtöbbször autoimmun eredetű, vagyis a beteg saját immunsejtjei károsítják az idegrendszert.)

A másik nagy újítás, hogy a gének információi alapján keletkező hírvivő-RNS molekulákat is sikerült átfogóan elemezni ugyanebben a sejttípusban. A hírvivő-RNS-ek továbbítják az örökítőanyag információit a fehérjék felé: ezt nevezik génkifejeződésnek (idegen szóval génexpresszió). A génkifejeződés mintázatának ismerete szintén alapvető információt nyújthat arról, hogy egy-egy betegség kialakulása milyen genetikai okokkal állhat összefüggésben. Egészen mostanáig azonban egyetlen olyan vizsgálat sem készült, ahol a DNS bázissorrendje és epigenetikai mintázata mellett a génekről átíródó RNS-ek mintázatát is leírták volna - írja a Kalifornia Egyetem beszámolója.

Nem találtak jelentős genetikai eltérést az egypetéjű ikrek között

A kutatócsoport három egypetéjű ikerpárt választott a kutatáshoz, hiszen az ikrek genetikai állománya elvileg teljes mértékben megegyezik egymással (leszámítva azokat a mutációkat, amelyek az ikrek élete során jelennek meg). A vizsgált ikerpároknak azonban csak az egyik tagja volt beteg, testvérük viszont minden esetben egészségesnek bizonyult. A szklerózis multiplexben szenvedő egypetéjű ikerpárok mintegy hetven százalékánál fordul elő ez a jelenség, a különbség pontos oka azonban még nem tisztázott. A kutatók azt várták, hogy vizsgálatuk fényt derít majd az ikrek közötti eltérés genetikai okára.

Az már eddig is ismert volt, hogy a betegség kialakulásában a genetikai tényezők is szerepet játszanak. Az utóbbi években számos olyan génváltozatot sikerült azonosítani, amely növeli a szklerózis multiplex megjelenésének kockázatát. A beteg személyek rokonainál magasabb a szklerózis multiplex kialakulásának esélye, ha pedig egypetéjű ikerpárról van szó, a beteg testvérénél 25%-os kockázatnövekedéssel lehet számolni.

Epigenetika és ikervizsgálatok

Sokak számára az egypetéjű ikrek egyformasága minden kétséget kizáró módon bizonyítja a genetika környezeti hatásoktól független erejét. Ám az epigenetikusok figyelmét éppen azok az esetek keltik fel, amikor az egypetéjű ikrek mégsem tökéletesen azonosak, például nem teljesen egyezik a fogékonyságuk bizonyos betegségekre, vagyis előkerülnek az életkor előrehaladtával kialakuló epigenetikai különbségek. Úgy tűnik, hogy a fiatal egypetéjű ikrek hasonló DNS-metilációs mintázattal rendelkeznek, míg a kor előrehaladtával ez megváltozik.

Lehetséges, hogy éppen a metilációs mintázatban rejlő különbségek vezetnek a betegségek iránti eltérő fogékonysághoz, a szklerózis multiplex esetében ezt azonban egyelőre nem sikerült igazolni.

A kutatócsoport az epigenetikai mintázat és a hírvivő-RNS-ek vizsgálata ellenére sem jutott közelebb a megoldáshoz. Miután összevetették egymással az egyik ikerpár teljes genetikai állományának bázissorrendjét, nem találtak olyan genetikai eltérést, amely felelős lett volna a betegség megjelenéséért. A teljes szekvenciavizsgálatot a három ikerpárból ugyan csak az egyiknél végezték el, de a másik két ikerpárnál is összehasonlítottak körülbelül egymilliónyi apró genetikai eltérést (pontmutációt), és ez sem vezetett eredményre. Az ikrek genetikai állománya mindenben megegyezett, a párok egyik tagja mégis beteg volt, a másik pedig egészséges.

A génkifejeződés mintázataiban ugyan sikerült eltéréseket találni az ikerpárok tagjai között, ez azonban nem függött össze a betegséggel - olvasható a kutatási beszámolóban.

Mi lehet az ikrek közötti eltérés oka?

"Az új tanulmányban az ikerpárok teljes genetikai állományát átvizsgálták, így nagy valószínűséggel kijelenthető, hogy a szklerózis multiplex kialakulását önmagukban nem indítják be a genetikai eltérések. Jelen pillanatban nem tudunk olyan genetikai okot mondani, amely megmagyarázná, hogy miért alakult ki a betegség az ikerpárok egyik tagjánál, és miért nem jelent meg a másik testvérnél" - mondta David Hafler, a Yale Egyetem neurológusa. 

A betegség kockázatát növelő génváltozatok közül a most vizsgált ikerpárok is hordoztak néhányat, de úgy tűnik, hogy ezek nem elegendőek ahhoz, hogy megjelenjen valakinél a betegség. "Olyan tényezőknek is létezniük kell, amelyek előmozdítják a kórkép megjelenését akkor, ha a kockázatnövelő génvariánsok is jelen vannak. Ez történhetett a beteg ikreknél, az egészséges testvéreknél viszont hiányozhatott a környezeti kiváltó ok. Lehetséges, hogy a megegyező genetikai kockázattal jellemezhető ikrek beteg tagjánál a környezeti tényezők ismeretlen keveredése vezetett a kórkép kialakulásához" - mondta Hafler.

A betegséget elősegítő környezeti tényezők között lehet a dohányzás, a D-vitamin-hiány, valamint egyes vírusfertőzések. A jelenleg leginkább elfogadott elmélet szerint az Epstein-Barr vírus lehet az, amely beindítja az immunrendszer saját szervezet elleni támadását. Ha valóban így van, akkor egyedi genetikai különbségeink eltérő módon befolyásolhatják immunrendszerünket, és végül ez döntheti el, hogy megbetegszünk-e vagy sem.

Stephen Kingsmore, a mostani kutatás egyik vezetője saját tanulmányuk hiányosságaira is rámutatott. "Mivel most csak az immunsejteket elemeztük, lehet, hogy mégis rejtve maradt előlünk még valami. A jövőben meg kellene vizsgálnunk a betegség által érintett idegszövetet is, amiből talán kiderülhetne, hogy az ikrek között mégis vannak genetikai különbségek. A másik, hogy a teljes genomszekvenciát egyszerre több ikerpár esetében is érdemes lenne összehasonlítani."

Máig gyógyíthatatlan a szklerózis multiplex

A szklerózis multiplex (SM) Európában és Észak-Amerikában a fiatal felnőtt lakosság körében leggyakrabban előforduló, mindmáig gyógyíthatatlan krónikus gyulladásos idegrendszeri megbetegedés. Magyarországon ma körülbelül 7000 szklerózisos beteg él és évente 3-500 új pácienst diagnosztizálnak. A betegség nők között kétszer olyan gyakori, mint a férfiaknál, és leggyakrabban a 20. és a 40. életév között jelentkezik először.

A betegség az esetek nagyjából 70 százalékában autoimmun eredetű, vagyis a beteg saját védekező rendszere támadja meg a központi idegrendszert. Az idegrostok védőborítását (mielinhüvely) ilyenkor az agyban és a gerincvelőben található fehérvérsejtek (T-sejtek) pusztítják el. Az idegrendszeri károsodás az érzékelés megváltozását, látási és járási zavarokat, bénulásokat és krónikus fáradtságot okoz.