Most már tényleg jöhet az új orvostudomány

Amikor egy valóban nagy előrelépés történik a tudományban, rövid távon túlzottan optimista előrejelzések születnek, hosszú távon viszont alábecsülik a hatást. Ez igaz az emberi genetikai állomány megismerésére is: az immár tíz éve a birtokunkban lévő információ nem váltotta meg egycsapásra a világot, de lassan készülhetünk az új, a megelőzésre koncentráló, személyre szabott orvostudományra.

Tíz éve, 2000. június 26-án jelentette be Bill Clinton amerikai elnök, hogy elkészült "az ember genetikai tervrajzának" első leírása, azaz az első teljes humán genomszekvencia. Akkor már több mint egy évtizednyi munka és 2,7 milliárd dollár állt a Humán Genom Program mögött. Clinton elnök - a tudományos közvéleménnyel teljes egyetértésben - történelmi pillanatról beszélt, és az orvostudomány robbanásszerű fejlődését vízionálta néhány éven belül. Ez a fejlődés azonban egyelőre elmaradt: a genetikusok számára ugyanis hamar kiderült, hogy a tervrajz a vártnál lényegesen bonyolultabb.

Túlzottan optimisták voltunk

Tíz év távlatából már világos, hogy a Humán Genom Program eredményeit illetően túlzottan optimista volt a tudományos közösség és a közvélemény. Az akkori feltételezések a már ismert egygénes betegségekre alapoztak. Így például a cisztás fibrózis vagy a vérzékenység kialakulása mindössze néhány apró DNS-darab megváltozásához köthető, melyeket még a genomprogramok indulása előtt határoztak meg költséges eljárásokkal. Tíz évvel ezelőtt abban bíztak, hogy a teljes genom ismeretével a rák, a cukorbetegség, a skizofrénia, a szívproblémák, az autizmus, a depresszió és számtalan egyéb betegség genetikai okai is megismerhetővé válnak, elérhetővé téve gyógymódjuk feltalálását. Egyesek ráadásul nem álltak meg a betegségeknél: az intelligencia, a személyiség, de még a vallásosság vagy a szexuális hovatartozás "génjeinek" megtalálását is várták az új adatok által.

Kiderült azonban, hogy az egyes betegségek genetikai háttere jóval összetettebb. Az óriási elvárások ellenére csak kevés olyan DNS-szakaszt találtak, amelyek akár 1%-kal is megnövelték volna egy-egy ismert betegség kialakulásának esélyét. Az intelligencia genetikai kutatása pedig szintén nem a remélt eredményt hozta: az eddigi legfontosabb, intelligenciát meghatározó gén is kevesebb mint egy ponttal befolyásolja hordozója IQ-ját.

Számtalan költséges és nagy nyilvánosságot kapó kutatás kudarcba fulladt. A bostoni női kórház Nina P. Paynter vezette orvoscsoportja például 19 ezer nő bevonásával próbálta néhány rövid DNS-szakasz sajátosságai alapján előrejelezni szívproblémák kialakulását. Eredményeik alapján a klasszikus, családtörténeti megközelítés jóval hatékonyabb a költséges genetikai vizsgálatoknál.

A genomszekvencia

A DNS-molekula négy fajta alkotóelemből (adenin, guanin, timin és citozin, A, G, T, C) felépülő, 3 milliárd elem hosszúságú lánc. A négy alkotóelem sorrendje, szekvenciája hordozza a genetikai információt (mint egy könyben a betűk sorrendje). A szekvenálás egy kémiai eljárás, amivel a nukleotidok sorrendjét határozzák meg a láncon, eredménye egy a teljes DNS-t leíró betűsor. Az elkészült szekvencián ezután bioinformatikai módszerekkel azonosíthatók gének vagy más régiók, illetve ezeknek esetleges mutációi.

Forradalom a laboratóriumokban

Míg azonban a rendelőkben egyelőre nem hozta meg a kívánt áttörést a posztgenom korszak, a laboratóriumokban valóságos forradalmat okozott. A kutatók "az élet könyvének kinyitásával" új fejezetet indítottak az emberi test megismerésében. "Most már értjük számtalan gén működését, köztük olyanokét is, melyeket előre sem jeleztünk a Humán Genom Program előtt" - mondja Bob Williams genetikus, a Melbourne-i Egyetem dékánja.

A genomszekvenálás elterjedésével és rohamos fejlődésével a genetikusok rendelkezésére álló adatmennyiség nagyságrendekkel nőtt. Míg az első humán genom közel hárommilliárd dollárba és több mint tízévnyi munkába került, addig ma már egy teljes szekvencia elkészülte hetekben mérhető, és költsége az ezer dollárhoz közelít. Ez mindössze egy évtizedes fejlődés eredménye, és a folyamat jelenleg is tart. A módszer pedig lehetőséget ad arra, hogy nemcsak egyetlen szekvenciát lehessen vizsgálni, hanem akár több ezret is összehasonlítani. Így lehetőség nyílik rá, hogy egy-egy elterjedt betegség genetikai hátterét nagyszámú páciens bevonásával mélyrehatóan feltérképezzék, és a betegekben megtalálható közös genetikai sajátosságokat kigyűjtsék.

Ilyen, úgynevezett teljesgenom összehasonlító vizsgálatok (genome wide association study, GWAS) eredményeként sikerült például az időskori makuladegeneráció fő rizikófaktorait feltárni, azonban számos más betegség genetikai hátterét is egyre jobban feltérképezik a kutatók.

Jelenleg használatos DNS-tesztek

Genetikai teszteket jelenleg is végeznek, főként diagnosztikai céllal, apasági vizsgálatoknál, illetve bűnügyi esetekben. Ezek többsége kiválasztott apró DNS-szakaszok összehasonlításán alapul, így felállíthatók családfák, illetve bűnesetek helyszínén talált minták genetikai anyaga vethető össze a gyanúsítottakéval. Az orvostudomány alkalmazza a módszert a legszerteágazóbban: betegségek diagnosztizálása vagy a leendő szülők rizikóinak felmérése mellett újszülöttek, de már embriók genetikai tesztelése is zajlik. Így egyes korán felismert genetikai betegségek időben kezelhetők. Szervátültetéseknél szintén használnak DNS-teszteket a donor és a fogadó összehasonlítására, valamint több betegségnél a tünetek fennállása esetén genetikai teszttel bizonyosodnak meg a helyes diagnózisról. A módszer legtöbbször mellékhatások nélkül alkalmazható, hátránya viszont, hogy gyakran költséges, illetve jelenleg csak olyan esetekben működik hatékonyan, amikor egy rövid DNS-szakasz felelős a vizsgálni vagy szűrni kívánt rendellenességért. Összetettebb genetikai betegségek és ritka elváltozások jelenleg nem diagnosztizálhatók, azonban például a vérzékenység, a Down-kór vagy a fenilketonúria már időben felismerhető.

Rendkívül összetett a betegségek genetikai háttere

Az eddigi tesztek alapján tehát úgy tűnik, hogy a legtöbb vizsgált genetikai alapú betegség háttere rendkívül összetett, és általában több száz vagy akár több ezer apró mutáció együttes hatásaként alakul ki. Ez nagyon megnehezíti a megfelelő gyógymód kifejlesztését. Ennek ellenére például a bőrrák egyes fajtái ellen már hatékonynak ígérkező, genetikai alapú gyógyszereket fejleszt több ismert vállalat. A BRAF jelű gén blokkolásán alapuló szerek a genomprogramokból megszerzett tudáson alapulnak.

"Mindössze nyolc évbe került ennek a gyógyszernek a kifejlesztése (...) majd klinikai teszteken való sikeres kipróbálása" - mondja Mike Stratton, a brit Sanger Intézet vezetője. "És egy olyan rák ellen működik, ami eddig gyógyíthatatlan volt. Ez csak egy példa arra, hogy milyen lehetőségek állnak előttünk."

A kutatók jövőképe szerint már nincs messze az az idő, amikor valaki az orvosánál személyre szabott kezeléseket kaphat, a teljes genomjának ismerete alapján. Az is előrejelezhető lesz, mely betegségek kialakulása valószínű, de a kezelések kockázatai és az esetleges mellékhatások is időben megismerhetők. Ez jelentené a preventív gyógyászat megvalósulását, ahol inkább a betegségek megelőzése, és nem a kezelése lenne a fő szempont.

Az ellentábor azonban a módszer által felvetett etikai problémák miatt aggódik. Hiszen a genom ismeretében egy munkáltató megkülönböztetheti alkalmazottait, illetve akár az élet más területein is hátrányok vagy előnyök érhetnek valakit a genetikai titoktartás sérülése esetén. További probléma az alig szabályozott genetikai szabadalmak kérdése, néhány óvatlan döntés ugyanis nagyban hátráltathatja az összehasonlító vizsgálatokat vagy új terépiák kifejlesztését.

Etikai aggályok

Az egyre gyarapodó személyes genetikai információ komoly jogi szabályozást igényel. Egy DNS-teszt eredménye bizalmas adat, amely nyilvánosságra kerülése esetén tulajdonosa kárára válhat. Az úgynevezett genetikai diszkriminációval kapcsolatban főleg a munkavállalásnál, illetve egészség- és életbiztosítások kötése kapcsán fogalmaztak meg aggályokat. Egy munkáltató például eltanácsolhat egy olyan jelentkezőt, akinél jelentős kockázata van a későbbiekben egy súlyos betegség kialakulásának. Hasonló okokból biztosítótársaságok is megtagadhatnák a szerződéskötést leendő ügyfeleikkel. A munkaadók számára további kockázatot jelent olyan génváltozatok jelenléte, melyek épp a munkakörülmények hatására vezetnek betegséghez, ami alapján a foglalkoztatott utólag perelhetne tünetei kialakulása okán. Emellett gyakran előkerülő érv a géntesztek ellen, hogy a tudat, miszerint néhány évtized múlva súlyos betegség fejlődik ki az alanyban rosszabb, mint ezen tudás nélkül élni a tünetek megjelenéséig. A genetikai tesztek eredménye ezért jelenleg az orvosi titoktartás hatálya alá esik, azonban további szabályozásra van szükség a genetikai szabadalmak, illetve az archív DNS-anyagok kezelését illetően is.

Nehéz elképzelni, hogyan boldogultak korábban

Mindezek ellenére a többség derűlátó, és a kezdeti nehézségeken is lassan túllépnek a kutatók. A rangos Nature magazin közvéleménykutatásán a válaszolók többsége saját genomját is megszekvenáltatná, sőt, családtagjait, esetleg háziállatait is alávetné a vizsgálatnak. A nagyrészt tudósok által adott válaszok alapján az egyes szakemberek kutatási területére saját bevallásuk szerint már hatással volt az emberi genom ismerete. "A hozzám hasonló fiatal kutatóknak nehéz elképzelni, hogyan boldogultak a biológusok eddig a genom ismerete nélkül" - írja az egyik válaszoló.

Andrew Witty, a GlaxoSmithKline vezérigazgatója szerint a program igazán hosszú távon térül majd meg. "A nagy hiba, amit mindenki elkövetett az volt, hogy azt gondolták: a genom megfejtése majd valahogy egy gyógyszert fog eredményezni. De ennek semmi köze egy gyógyszerhez - ennek ahhoz van köze, hogy olyan komponensek széles skáláját és egy olyan szemléletmódot kapunk, ami más dolgokkal együtt majd gyógyszereket eredményez. Ennek idő kell."

"Amikor egy valóban nagy előrelépés történik a tudományban, elkerülhetetlen, hogy rövid távon túlzottan optimista előrejelzések születnek. Hosszú távon viszont jellemzően alábecsülik a hatást. Azt hiszem, ez igaz lesz az emberi genom megismerésére is" - mondja Francis Collins, a Humán Genom Program amerikai vezetője.

Ravasz Máté

A szekvenálás története

A szekvenálás az a művelet, melynek során leolvassák a DNS-molekulát felépítő nukleotidok (bázispárok) sorrendjét, azaz a genetikai információt. Az elmúlt negyven évben számtalan különböző eljárást dolgoztak ki a feladat megoldására, azonban még napjainkban is teljesen új technikákat fejlesztenek ki a kutatók az egyre pontosabb, gyorsabb és olcsóbb leolvasás érdekében. Az első szekvenálási technikát Frederick Sanger fejlesztette ki az 1970-es években, a később tökéletesített láncterminációs módszert még napjainkban is használják, dacára annak, hogy egyszerre maximum 500-1000 bázist képes leolvasni. Ez eltörpül a teljes humán genom 3 millárd nukleotid hosszúságú lánca mellett. Bár Sanger módszere mellett más technikákat is kifejlesztettek, mindegyik hasonló abban, hogy egy-egy teljes genom szekvenciáját rövid darabokból állítja össze számítógépek segítségével. Az újgenerációs szekvenálási eljárások már képesek mindössze néhány óra alatt többszáz millió bázist leolvasni, azonban még ez sem elegendően gyors a rutinszerű orvosi felhasználáshoz. Ezért a nagy tudományos áttöréseket támogató X PRIZE alapítvány 10 millió dollárt ajánlott fel az első csapatnak, amely képes tíz nap alatt száz genomot megszekvenálni, egyenként kevesebb mint 10 ezer dollár költséggel. A verseny jelenleg is tart, a csapatok mögött pedig olyan nagynevű cégek állnak, mint a svájci székhelyű Roche gyógyszergyár vagy az IBM.