Tavasztól már embereken is kipróbálják az új rákgyógyszert

A donorsejtekből elágazó emlőmirigysejt-tenyészet fejlődött ki

Az 1950-es évek elején Jacques Servier fiatal francia gyógyszerész egy nap úgy döntött, vesz egy patikát Orléans-ban. Befejezte a tanulmányait, elvégezte az egyetemet, és úgy gondolta, ez lesz az ő útja: egy kis patikát vezet majd a városban. Meg is vásárolta a hőn áhított gyógyszertárat, aztán néhány hónap múlva már kilenc dolgozót alkalmazott – lényegében rövid idő alatt felvirágoztatta a patikát. Később elkezdett kutatással is foglalkozni. Ekkor, az ötvenes évek második felében találkozott Párizsban egy 56-os magyar menekülttel, Beregi László vegyésszel. Barátok lettek. Servier olyannyira megbízott a szakértelmében, hogy később Beregi doktor lett a Servier Gyógyszergyár kutatási igazgatója. Jacques Servier a magyar tudós által annyira megszerette a magyarokat, hogy amikor az Egis gyógyszergyárat privatizálták 1996-ban, először a részvények 51%-át, később a 100%-át megvette. A Servier Gyógyszergyár pedig Franciaországban a második legnagyobb gyógyszergyárrá nőtte ki magát. Aztán Jacques Servier elhatározta, hogy a kutatások eredményessége érdekében külföldön is létre kell hozni egy intézetet, és nem is volt számára kérdés, hogy Magyarországon keres vegyészeket, tudósokat. Így 2008-ban megnyitotta kapuit Budapesten a Servier Kutatóintézet, amely elsősorban az anyagcsere- és a daganatos betegségek kezelésének fejlesztésével foglalkozik. Nemrég a tekintélyes Nature folyóirat egy kiemelt cikket közölt arról, hogy a Servier magyar kutatói kifejlesztettek egy rákellenes szert, és az eddigi kísérletek azt mutatják: eredményesen gyógyít bizonyos ráktípusokat. A Servier Kutatóintézet igazgatójával, Kotschy Andrással beszélgettünk.

Egy molekuláról van szó, amelyet a cég fejlesztett ki – miben más ez a lehetséges gyógyszer, mint az eddigiek? Mitől lehet hatékonyabb?

Azzal kezdem, hogy még a múlt század második felében a biológusok rájöttek arra, hogy minden egészséges sejtben van egy beépített önpusztító mechanizmus. Erre azért van szükség, mert amikor egy sejt osztódik, a pillanatnyi állapotát lemásolja. Egészen addig, amíg ez egy normális, egészséges sejt, nincs is semmi gond.

Abban a pillanatban, ha egy sejt – valamilyen oknál fogva – hibássá válik, és átörökíti az információt, akkor nemcsak egy, hanem kettő, négy és sok hibás sejt keletkezik a szervezetben.

Kotschy András igazgató, Servier Kutatóintézet Fotó: Talán Csaba

Egyszerűen próbálok fogalmazni, hogy mindenki megértse. Vannak „javító” fehérjék, amelyeknek az a dolguk, hogy kijavítsák a sejtek hibáit. Ha ez sikerül, semmi baj nem történik. Ha azonban nem tudják kijavítani a hibát, a „rossz” sejt ezt érzékeli, és saját magát „hibáztatja”. Felismeri, hogy ő jelent veszélyt az egész szervezetre. Ha ugyanis elkezd hibásan osztódni, a hibás információt örökíti tovább – a több millió rossz sejt az egész szervezet számára végzetes lehet. A sejt ekkor úgy „dönt”, hogy inkább öngyilkos lesz, mint hogy a szervezetet megölje. Ezt nevezzük egyébként programozott sejthalálnak.

Ez gyakorlatilag akkor dupla védelem, mert nemcsak, hogy a sejt ismerheti fel saját magában a hibát, hanem az immunrendszer is „elkaphatja” a rossz sejteket, ugye?

Alapvetően így van.

Az immunrendszer „kívülről” figyeli a sejteket. Körüljárja, és felügyeli őket. Aztán ha lát egyet, amely külsőleg nem stimmel, „eltakarítja”.

A szervezetünkben egyébként folyamatosan termelődnek hibás sejtek, és nem lesz belőlük rák, mert ez a két védelmi mechanizmus kiiktatja őket. De a sejten belül nemcsak a sejt önpusztításáért felelős fehérje található, hanem a sejt életben tartásáért felelős fehérje is. Ami nem engedi meghalni az egészséges sejteket – adott esetben a rákos sejteket sem. Hárman vannak ebben a családban, közülük az egyik az MCL1 nevű fehérje. A kutatás célja az volt hogy eltüntessük az MCL1 fehérje életben tartó funkcióját, és induljon el a beprogramozott önpusztítás a rákos sejteken belül is.

A Nature folyóirat kiemelt cikkben közölte a magyar felfedezést Fotó: Talán Csaba

De ha megtámadják az életben tartó fehérjét, az az egészséges sejtekben nem okoz kárt? Azok nem pusztulnak el?

Éppen ez volt a biológustársadalom kérdése is. Többen azt mondták, hogy az MCL1 gátlása nemcsak a rákos, hanem az ép sejteknél is gondot okoz majd. Kifejlesztettünk egy molekulát, amely hatékonyan, az élő szervezeten belül képes volt kifejteni a tumorellenes hatását – ezzel a módszerrel, az MCL1 gátlásával –, de úgy, hogy az egészséges sejtek nem károsodtak.

Milyen kísérleteken vannak túl?

Amikor daganatellenes gyógyszerek kísérleteit végezzük, legtöbbször humán, emberi daganatot ültetünk egerekbe, és azt nézzük, hogy az új molekula hogyan hat az élő szervezetben a daganatra. Azt látjuk, hogy gyógyul, vagy sem. De az, hogy az egerek saját sejtjei károsodnak-e, vagy sem, nem egyértelmű. Mert emberi betegséget próbálunk állatban gyógyítani.

Nem lehet tudni, hogy az emberi betegség emberben hogyan reagálna a gyógyszerre.

Egy ausztrál kutatócsoportnak viszont voltak olyan egerei, amelyek egérrákot hordoztak. Kipróbáltuk ezeken az állatokon is a molekulát. Azt láttuk, hogy a rákos sejteket megölte, az egészséges sejtek viszont nem károsodtak. Az állat összes létfontosságú szerve ép maradt. Az egér a saját betegségéből kigyógyult. Úgy látjuk, hogy nagy valószínűséggel az ember esetében is hatékony lehet a gyógyszer.

Tavasztól már embereken is kipróbálják az új gyógyszert Fotó: Talán Csaba

Az egerek egyébként teljesen meggyógyultak, vagy csak lassították a folyamatot, és meghosszabbították az állat életét?

Az egerek nagy része teljesen meggyógyult.

Milyen típusú rákban szenvedtek ezek az egerek?

Limfómában. A limfóma a nyirokrendszer sejtjeit, a fehérvérsejteket, vagy más néven limfocitákat érintő betegség.

A limfómán kívül más ráktípusokra is kipróbálták az új molekulát?

Természetesen. Ha már van egy gyógyszerjelöltünk, meg kell tudnunk a humán kísérletek előtt, hogy milyen típusú rákos betegeknek adhatjuk. Ha olyan betegeknek adjuk, akik várhatóan nem reagálnak a szerre, akkor a kezelés időtartama alatt elvehetünk az életükből. Ugyanis a gyógyszerkísérlet ideje alatt kaphattak volna más kezelést, ami javíthatott volna az állapotukon.

Hogyan kísérletezik ki, hogy mely ráktípusok reagálnak a gyógyszerre, és melyek nem?

Emberekből származó rákos sejteket tenyésztünk petricsészékben. Több százféle van. Így lehetőség nyílik arra, hogy ezeken a rákos tenyészeteken kipróbáljuk a vegyületet.

Leteszteljük, és megnézzük, hogy mely rákos sejtvonalak reagálnak, és melyek azok, amelyek nem.

A mi molekulánk kísérletei során az derült ki, hogy limfómát és jó pár más vérráktípust gyógyíthat, a sejtvonalak nagyon érzékenyen reagálnak. Ezért a humán kísérleteknél majd elsőként az ilyen típusú betegségekben szenvedők közül kaphatják meg az új gyógyszerjelöltet.

Melyek azok a ráktípusok, amelyek egyáltalán nem reagáltak?

A szilárd daganatoknál volt gyengébb a válasz. Ez azt jelenti, hogy mondjuk 20 sejtvonalból egyetlenegy volt, amely reagált. Ráadásul láthatóan több gyógyszert kellett adni ahhoz, mire ez az egy is érzékennyé vált.

Akkor itt vége is van a történetnek, az új gyógyszer a szilárd daganatokra nem hat?

Nem, egyáltalán nem fejeződik itt be a kutatás. Ahhoz, hogy a ráksejtek túléljenek, körülbelül egytucatnyi különböző körülménynek kell párhuzamosan teljesülnie. Ezek közül csupán az egyik a programozott sejthalál kikapcsolása – amit minden rákos sejt megtesz. De abban a pillanatban, ha ezt a fajta kezelést egy másikkal kombináljuk, újabb eredményeket érhetünk el. Természetesen számtalan kísérletet kell végezni ahhoz, hogy a megfelelő, hatékony kombinált kezeléseket megtaláljuk.

Tovább kísérleteznek Fotó: Talán Csaba

Mikor indulhatnak a humánkísérletek?

Az idén tavasszal kezdődnek az emberi kísérletek.

Mennyi idő alatt jutottak el idáig, hogy embereken is kipróbálhatják a gyógyszerjelöltet?

Mire letettük a molekulát az „asztalra” azzal, hogy szerintünk ez jó gyógyszerjelölt lehet, az hatéves folyamat volt. Lezárult a kutatás, elindult egy preklinikai fejlesztési stádium, amely következő két-három évig tartott.

Két dolgot kellett kiderítenünk. Az egyik az, hogy kik azok a betegek, akiknek érdemes lesz adni. A másik pedig az, hogy kizárjuk annak a lehetőségét, hogy veszélyes vagy káros legyen az emberre.

Meg kellett tudnunk, hogy mekkora a dózis, amelyet még biztonsággal adhatunk az embernek, és hogy melyek azok a szervek, amelyekre érdemes jobban figyelni a kezelés során – ahol jelentkezhetnek esetleges mellékhatások. Ezen a fázison is túljutottunk. Most indulnak meg a klinikai vizsgálatok.

Mikorra lehet elérhető a gyógyszer a betegek számára?

Körülbelül még hát-hét év – ha nagyon jók az eredmények, akkor három-négy év. Persze, itt is felmerül a kérdés, hogy a világ mely országaiban használják majd a gyógyszert, hol mennyibe kerül majd, és hogy az egészségbiztosítási pénztár mely országokban támogatja, és melyekben nem.

Milyen nemzetiségű kutatócsoportokkal dolgoznak együtt?

A klinikusok magyarok, a biológusok, farmakológusok franciák – az anyacégünk francia kutatói –, a szerkezeti biológusok angolok, az ausztrálok pedig akkor léptek be a kutatásba, amikor az egér-rákmodelljükön kísérleteztek.

Ha évek múlva meglesz a gyógyszer, akkor a betegek bizonyosan meggyógyulnak majd?

Ebben bízunk. De ha körülnézünk, hogy hogyan állunk a rák gyógyításában a várható élettartam szempontjából, sajnos ott még nem tartunk, hogy a daganatos betegségek kezelése azt jelentené, hogy biztosan teljesen meggyógyult a beteg, többé nem is kell a rákra gondolni. Már csak azért sem, mert

születésünktől fogva folyamatosan alakulnak ki az emberi szervezetben a hibás (rákos) sejtek – több száz naponta –, csak ahogy már említettem, az immunrendszer, illetve a sejtek önpusztítási képessége miatt nem alakul ki betegség a legtöbb esetben.

Mindenesetre a folyamat bennünk van, és a környezeti hatások gyorsíthatják is. Azt azért fontos tudni, hogy önmagában egy hibás sejt az soha nem rák. A rák egy sok sejtből álló és kontrollálatlanul szaporodó csoport. Amikor a rákkal küzdünk, lényegében az evolúcióval küzdünk.

A rák kialakulásának genetikai, epigenetikai okai vannak, de ha ez a kettő nem lenne, akkor is lenne daganatos betegség Fotó: Talán Csaba

Ezt elmagyarázza?

Persze. Képzeljük el az evolúciót a sejtek szintjén. Miközben készül egy másolat egy sejtről osztódás közben, az átírás során hibák keletkeznek. Ezeket vagy észreveszi molekula szintjén a rendszer, vagy nem. Ha nem veszi észre, akkor a következő szint az, hogy a hibás sejt működése szintjén érzékeli-e, hogy valami nem stimmel. Az esetek nagy részében ugyanis a módosult sejtnek hiába más a DNS-e, teljesen ugyanúgy működik, mint az eredeti. Ahogy a sejtek folyamatosan osztódnak, az ősállomány változhat. Lehet, hogy a megváltozott sejttípus jobban alkalmazkodik a megváltozott környezethez, és attól fogva ő lesz, aki átveszi számszerűen az uralmat. Ez a sejtszintű evolúció.

Mit csinálnak a rákos sejtek? Iszonyatos tempóban osztódnak, ahogy mondtam, kontrollálatlanul, és nagyon ügyetlenül. Átírás közben rengeteget hibáznak. Viszont kikapcsolják a saját túlélésük miatt az összes kontrollmechanizmust – az önpusztító folyamatot. Szóval: csak osztódnak, osztódnak, és a sejtek közben teljesen mások lesznek.

Egyetlen daganatban nagyon sokféle hibás sejt alakul ki. Amikor a rákos daganatot támadjuk, nem egyfajta hibás sejtburjánzást támadunk, hanem sokfélét. Egy gyógyszer megölhet nagyon sokféle rákos sejtet, de ha a több száz beteg sejtből van 30, amelyik nem reagál a terápiára, akkor azok tovább terjedhetnek, sőt, ha a „versenytárs” kipusztul mellőlük, még agresszívabbá válhatnak. Továbbmegyek: az is előfordulhat, hogy a gyógyszeres kezelés hatására megváltoznak a sejtek. Ha van ideje osztódni, véletlenül keletkezhet egy olyan sejtváltozat, amelyik már bírja azt a gyógyszert, amellyel a beteget kezelik.

Nem vagyunk mindenhatók Fotó: Talán Csaba

Mi okozza a rákot? Sokan vitáznak, hogy ez genetika, és csak azokban az emberekben alakulhat ki, akik hordozzák ezt a genetikai kódot, sokan pedig a külső hatásokat – dohányzás, szmog, alkohol, elhízás, mozgásszegény életmód – hibáztatják. Mi az igazság?

Nem vagyok orvos, de azt kell mondjam, hogy mindkettő. Azt feltétlenül tudni kell, hogy akinek a családjában van daganatos beteg, egyáltalán nem törvényszerű, hogy nála is kialakul a betegség, de adott esetben fokozott hajlammal rendelkezhet.

Egészséges életmóddal, mozgással, megfelelő táplálkozással ugyanakkor csökkenthető a kockázat.

És vannak, akik nem hordozzák ezt a genetikai kódot, viszont náluk is növekedhet a rák kialakulásának veszélye, ha nagyon egészségtelenül élnek. Az biztos, hogy minél hamarabb megtalálják az orvosok a betegséget az emberben, annál hatékonyabban gyógyítható. Ezért nagyon fontos a rendszeres szűrés. Másfelől ha nem lenne genetikai kódoltság, és nem rontana a helyzeten a külső hatás sem, rák akkor is lenne. Matematikusok is foglalkoznak a betegséggel, és arra jutottak, hogy amikor az ember 80 éves lesz, statisztikai alapon körülbelül 25-30% esélye van arra, hogy kialakul a betegség nála. Genetika és külső hatás nélkül is. A rákkutatókat mindenesetre alázatra tanítja ez a betegség. Az a felfogás, hogy mi, emberek mindent megoldunk, egyszerűen nem igaz. Ez a programozott, természetes működés felülír minket. Egyáltalán nem vagyunk mindenhatók.