Magyar kutatók segíthetnek a szuperbaktériumok legyőzésében

Helikáz

Új, ígéretes gyógyszercélpont merült fel a baktériumok elleni küzdelemben. Az antibiotikum-rezisztencia korunk egyik legsúlyosabb egészségügyi problémája. Az ELTE-MTA Lendület Motorenzimológiai Kutatócsoport cikke a PNAS-ben jelent meg.

Az élőlények számára létfontosságú a genetikai állomány (genom) épségének fenntartása, ezért a DNS-ben folyamatosan bekövetkező hibák kijavítására hatékony és precízen szabályozott javító mechanizmusok alakultak ki. Az elkerülhetetlen DNS-károsodások létfontosságú javítása azonban gyakran a kiinduló hibás állapotnál is veszélyesebb köztes termékeken keresztül zajlik. Az ilyen DNS-szerkezetek félresikerült feldolgozása az eredeti hibánál is súlyosabb bajt, például rákos átalakulást okozhat.

Új minőségellenőrző folyamat

A javítás helyes irányba terelésének, azaz „minőségellenőrzésének" mechanizmusai azonban jórészt ismeretlenek. A Kovács Mihály által vezetett ELTE-MTA Lendület Motorenzimológiai Kutatócsoport tagjai egy új, a különböző DNS-szerkezetek eltérő feldolgozásán alapuló minőségellenőrző folyamat felderítését publikálták az amerikai tudományos akadémia lapjában, a PNAS-ben.

A helikáz motorenzimek a DNS két szálát választják szét, hogy azok információtartalma hozzáférhetővé és módosíthatóvá váljon Forrás: MTA

Harami Gábor, Gyimesi Máté, Ferencziová Veronika és a Motorenzimológiai Kutatócsoport további munkatársai, valamint amerikai együttműködő kollégáik az úgynevezett DNS-helikázok összetett mozgási mintázatait fedezték fel, és kimutatták, hogy azok kulcsfontosságúak a nem megfelelő helyeken meginduló hibajavítás megakadályozásában, és ezáltal a káros génátrendeződések elkerülésében.

Új baktériumellenes célpont

Munkájuk közben Harami Gábor és kutatócsoportbeli társai új baktériumellenes célpontot is felfedeztek. Ez a célpont a baktériumok genetikai állományának javítását végző fehérjekomplex, illetve a komplexet létrehozó molekula (egyszálú DNS-kötő – SSB – fehérjemolekula).

Egyszálú DNS-kötő fehérjék

Az ún. egyszálú DNS-kötő (single-stranded DNA binding, SSB) fehérjék minden élőlényben megtalálhatók: fő funkciójuk a DNS-anyagcsere (pl. megkettőződés, rekombináció) során megjelenő egyszálú DNS-szakaszok stabilizálása, védelme.

Emellett egy másik, kevésbé ismert, de hasonlóan életbe vágó szerepet is játszanak: tucatnál több partnerfehérjével létesítenek kölcsönhatásokat, amelyek révén toborozzák („összehozzák") a genomkarbantartó komplexeket. E kölcsönhatásokat a bakteriális SSB fehérjék kivétel nélkül egy rövid szakaszukon keresztül hozzák létre, amely szakasz – a nagyszámú partnernek való megfelelés kényszere miatt – rendkívül konzervált, és minden baktériumban nagyon hasonló szerkezetű. Ezért az olyan új hatóanyagok, amelyek ezen SSB-szakasz kölcsönhatásait gátolják, új mechanizmusú antibiotikumok ígéretes kiindulópontjául szolgálhatnak.

Ez minden baktériumban nagyon hasonló szerkezetű, ezért az olyan új hatóanyagok, amelyek ezt támadják, új mechanizmusú antibiotikumok ígéretes kiindulópontjául szolgálhatnak.

Az egyszálú DNS-kötő (SSB) fehérje (amely négy azonos egységből épül fel) DNS-kötő modulja (sárga golyók) mellett fehérje-fehérje kölcsönható szakaszt (sárga vonalak) tartalmaz, amelyen keresztül a DNS-hez toborozza a genomkarbantartást végző partnerfehérjéket (kék) Forrás: MTA

Az antibiotikum-rezisztencia korunk egyik legsúlyosabb egészségügyi problémája.

Hogyan válhat egy baktérium szuperré?

A baktériumok a természetes szelekció kiemelt haszonélvezői, hiszen könnyen és számos módon képesek alkalmazkodni a különböző hatóanyagokhoz. Néhány baktériumtörzs természettől fogva ellenálló egy-egy antibiotikummal szemben, mások mutációk vagy egy másik mikroorganizmus révén szerzik be ezt a képességet.

A mutációk spontán események, amelyek legtöbbször hátrányosan, vagy éppen sehogy sem érintik az adott organizmust. Kis részük azonban hasznos az élőlény számára, és különbözőféleképpen teheti ellenállóvá az érintett kórokozót. Például olyan enzimek termelődhetnek, amelyek hatástalanítják a gyógyszer hatóanyagát, vagy éppen az a gyenge pont iktatódik ki a baktériumban, amelyet az antibiotikum megcéloz.

A rezisztens génekhez aztán könnyen hozzá lehet férni. A kórokozók egymás között kicserélhetik az ellenállóságot biztosító géneket (ezt hívjuk konjugációnak), vagy akár vírusokkal is átjuttathatják egymásba a szükséges genetikai információkat. Egyes baktériumok a környezetükből, szabadon is felvehetik a kívánt DNS-t.

Mivel a kórokozók több rezisztenciagénhez hozzájuthatnak, több antibiotikummal szemben is ellenállóvá válhatnak. Ezeket hívjuk multirezisztens baktériumoknak.

Az ilyen hatóanyagok előnye lenne, hogy azokkal szemben – mivel egyszerre gátolnak egy egész kölcsönhatási hálózatot – a baktériumok a hagyományos (egy célpontos) szerekhez képest sokkal nehezebben tudnának rezisztenciát kialakítani.

Az említett SSB-kölcsönhatási mechanizmus eukariótákból (pl. emberből) teljesen hiányzik, az ezt gátló hatóanyagok tehát jó eséllyel nem okoznak majd nemkívánatos mellékhatásokat.

(A cikk az MTA híre alapján készült.)