Hány génhibát kell összeszednünk egy daganathoz?

Régóta tudjuk, hogy a daganatokat a sejtek örökítőanyagának meghibásodásai okozzák. Bioinformatikusok most megszámolták, pontosan hány mutációnak kell összegyűlnie ahhoz, hogy a rákos sejtburjánzás beinduljon.

Az angliai Wellcome Trust Sanger Institute kutatói több mint 7500 daganat génállományának végigelemzésével arra az eredményre jutottak, hogy egy rosszindulatú daganat keletkezéséhez szükséges egymást követő mutációk száma – a daganat típusától függően – 1 és 10 közé esik. Erre az értékre eddig csak következtetni tudtak a tudósok, ám a Sanger Institute munkatársai 29 különböző daganattípus számos példányában közvetlenül meg tudták határozni ezt az értéket. Számításukhoz az evolúció tudományától kölcsönözték az elméleti alapot.

Nagy segítség a személyre szabott terápiában

Sejtjeink örökítőanyagában folyamatosan keletkeznek hibák. Ehhez még csak nem is kell külső fizikai vagy kémiai hatásokat elszenvednünk – noha ezek nyilvánvalóan sokat rontanak a helyzeten –, mert a saját anyagcseretermékeink némelyike is képes a DNS-t károsítani. Ez egyszerűen az élet része. Azonban távolról sem minden DNS-hibából lesz daganat. Egyfelől a hibák túlnyomó részét sejtjeink nyom nélkül kijavítják, másfelől a megmaradó hibáknak is csak csekély hányada érinti a sejtosztódás irányítása szempontjából kulcsfontosságú szabályozó gének valamelyikét. Ráadásul egyetlen szabályozó gén mutációja általában nem elegendő a rákos elfajuláshoz, hanem az egyszer már mutálódott sejt utódjainak újabb és újabb mutációkat kell beszerezniük és továbbadniuk ahhoz, hogy végképp kiszabaduljanak a szervezet ellenőrzése alól.

Forrás: Origo

A Sanger Institute kutatócsoportja olyan számítási módszert fejlesztett ki, amelynek segítségével kideríthető, hogy egy daganatos sejtben fellelhető mutációk közül melyek lehetnek a „felbujtók”, amelyek elindították és fenntartják a sejtburjánzást.

Így egyben arról is információt nyerhetünk, hogy a különböző tumorokban hány ilyen felbujtó – szakkifejezéssel élve: driver vagy meghajtó – hatású mutáció szükséges a rákos átalakuláshoz.

A Cell című folyóiratban közölt eredmények a jövőben hozzájárulhatnak a precíz és személyre szabott daganatkezeléshez, hiszen ha minden egyes esetben meg tudjuk mondani, hogy a daganatban a sok ezer közül éppen melyik mutációk játsszák a felbujtó szerepét, ki tudjuk választani az adott daganatra legnagyobb eséllyel ható gyógyszereket.

Természetes szelekció a daganatokban

Immár több mint 150 éve, hogy Charles Darwin leírta a fajok természetes szelekció általi evolúcióját. Ma már tudjuk, hogy a daganatokban nagyon hasonló evolúciós folyamat megy végbe, mint ami a fajok alkalmazkodását segíti. Ahogy az élőlények közül is a legrátermettebb, legtöbb utódot hagyó egyedek terjednek el a későbbi nemzedékekben, úgy a daganatok esetében is a kihívásoknak legjobban megfelelő, az adott körülmények között legsikeresebben szaporodó sejtek választódnak ki – a szervezet többi részének kárára. És ahogy az élőlények egyedei közötti változatosságnak is a mutációk szolgálnak alapul, úgy a daganatos sejteket is a bennük felhalmozódó mutációk teszik a többieknél kevésbé vagy inkább rátermetté.

illusztráció Forrás: AFP

A Cellben frissen megjelent tanulmány újból segít rácsodálkoznunk arra, hogy a testi sejtjeink milyen meglepően jól tűrik a mutációkat. Ez azért nem magától értetődő, mert azok a mutációk, amelyeket egy egyed a szüleitől örököl, és amelyek ezért valamennyi sejtjében jelen vannak, általában valamilyen betegséghez, az életképesség csökkenéséhez vezetnek, így rövid úton kiiktatódnak a népességből. A különbséget feltehetőleg az indokolja, hogy az öröklött mutációk az egyed életének első pillanatától kezdve, már a megtermékenyült petesejt állapotától fogva jelen vannak, és a jelek szerint a teljes egyedfejlődés ágas-bogas folyamatát káros mutációkkal lefuttatni túlságosan rizikós vállalkozás.

A leendő daganatsejtek vállát azonban nem nyomja ilyen felelősség:

nekik nem egy komplett embert, csupán egy daganatot kell létrehozniuk, így sokkal toleránsabbak a mutációkkal szemben.

Sok még az azonosítatlan gén

„A vitás kérdés, amelyet most tisztáztunk, egészen az 1950-es évek óta végigkísérte a rákkutatást: vajon hány mutáció szükséges ahhoz, hogy egy egészséges sejt daganatossá váljék? A válasz: egy maroknyi – nyilatkozta Dr. Peter Campbell, a Sanger Institute vezető kutatója. –

A májrák kialakulásához például páciensenként átlagban 4 mutáció kell, míg a vastagbélrákokban jellemzően nagyjából 10 driver mutációt találunk.”

„A munkánk során kiderült: a daganatos burjánzást hajtó mutációk mintegy fele olyan géneket érint, amelyekről korábban nem is gondoltuk, hogy közük van a rákhoz – tette hozzá Dr. Inigo Martincorena, a cikk írója. – A daganatkeletkezésben szerepet játszó gének közül sokról már részletes ismeretekkel rendelkezünk, ám a jelek szerint még maradt bőven felfedezni valónk. Nem tehetünk mást, mint hogy végigszekvenáljuk még egy jó adag – további több ezer, vagy akár több tízezer – daganat DNS-ét, hátha újabb rejtőzködő rákgénekre akadunk.”

Forrás: Science Photo Library/Tek Image (Andrew Brookes) Ab St

„Immár több száz génről tudjuk, hogy ha mutációt szenvednek, daganatos burjánzást indíthatnak el. Ez a kutatás azt bizonyítja, hogy egy ép sejt rákos sejtté alakításához e gének közül elég egy néhánynak mutálódnia, és ez a szám viszonylag hasonló bármilyen daganattípusban. Hogy pontosan melyek ezek a gének, az viszont daganatfajtánként más és más – összegzi a Wellcome Trust Sanger Institute igazgatója, Sir Mike Stratton professzor, aki egyben a közlemény egyik társszerzője. – A tanulmány arra is figyelmeztet bennünket, hogy a tumornövekedést hajtó gének közül sokat még nem azonosítottunk, s ezek megtalálása a jövő feladata. A rákot okozó elváltozások egyre pontosabb megértése az, ami elvezet minket a betegséget gyógyító célzott terápiák felfedezéséhez és alkalmazásához.”