Ha elromlanak agysejtjeink antennái, elhízunk

2018.01.13. 12:20

Ha az agyunk étvágyközpontjában lakó idegsejtek parányi antennái nem fogják testünk jóllakottságot közvetítő jeleit, mértéktelen evésbe fogunk – mutattak rá amerikai kutatók.

A Kaliforniai Egyetem san francisco-i kampuszának (University of California San Francisco, UCSF) kutatói eddig ismeretlen jelközvetítő útvonalat fedeztek fel az agy étvágyat szabályozó központjában. Kiderült, hogy ezeknek az idegsejteknek a kommunikációjában kulcsszerepet játszanak az elsődleges csillónak nevezett parányi, antennaszerű sejtnyúlványok, s ha ezek meghibásodnak, a következmény akár beteges elhízás is lehet.

Az elsődleges csillóról az élettudományok művelőin kívül nem sokan hallanak, pedig az utóbbi években világossá vált, hogy ez a valaha csökevényes maradványnak gondolt sejtszervecske elengedhetetlen egy sor hormon és egyéb sejtkommunikációs jelzés hatásának közvetítésében. Ellentétben a mozgékony csillókkal, amelyek csak bizonyos sejtek felszínén találhatók – például a légutainkat borító hámsejteken, ahol a beszívott porszemcsék „kisöprögetését" végzik –, elsődleges csillóval szinte minden sejtünk rendelkezik. Ebből normálisan csak egy van sejtenként, és nem csapkod, viszont éberen kémleli a környezetből érkező kémiai jelzéseket.

Egy párbeszéd szokatlan szereplői: elsődleges csillók

A UCSF kutatóinak a Nature Genetics legutóbbi számában közölt kutatása arról ad hírt, hogy az elsődleges csillók az agyi idegsejtek kommunikációjában is fontos részt vállalnak, és meghibásodásuk egyebek mellett a táplálékfelvételt szabályozó központ működését is megzavarja. Az idegsejtek közti párbeszédben a tudósok sokáig az ún. szinapszisokat gondolták az egyedüli szereplőnek: ezek azok a sejt-sejt kapcsolatok, ahol az egyik idegsejt elektromos ingerülete kémiai úton szabályozza a másik idegsejt ingerületi állapotát. Az újabb kutatások fényében viszont úgy tűnik, hogy az elsődleges csillókon zajló kémiai jelátvitel fontosságát sem szabad alábecsülni, és ez a felismerés talán előmozdíthatja az elhízás elleni világméretű küzdelmet.

„Átfogó képet szeretnénk rajzolni az elhízás genetikájáról – nyilatkozta a projektet vezető Christian Vaisse, a UCSF diabéteszkutató központjának tanára és az egyetem humángenetikai intézetének munkatársa. – Az elhízás kutatói közül sokan még nem is hallottak az elsődleges csillókról, de ez most megváltozik."

A túlsúly globális problémáját persze elsődlegesen a környezetünk és életmódunk megváltozása, konkrétan a korlátlan mennyiségben hozzáférhető kalória és az egyre mozgásszegényebb életmód kombinációja okozza. Ám a tapasztalat azt mutatja, hogy ugyanazon egészségtelen életvitel mellett mégsem mindenki lesz egyformán túlsúlyos.

Forrás: Thinkstock

Szakértők becslése szerint az elhízásra való hajlam mintegy 40-70 százalékban örökletes.

Génmutáció a beteges elhízás mögött

Az 1990-es évek óta zajló genetikai kutatások megmutatták, hogy a súlyos elhízást eredményező genetikai elváltozások többsége a hipotalamusz nevű, alapvető testfunkciókat szabályozó agyterület egy jól körülírható idegsejt-hálózatát befolyásolja. Ez az „éhség-áramkör" egy a zsírszövet által termelt és a test energiaraktárainak feltöltöttségét jelző hormon, a leptin szintjét figyeli, és ennek megfelelően állítja be az étvágyat és az energiafelhasználást. A rendszer normális körülmények között viszonylag állandó testsúlyt tart fenn. Ám értelemszerűen azok az emberek (és kísérleti egerek), akik akár a leptin, akár a leptin-jelzés fogadásáért és feldolgozásáért felelős idegi fehérjék génjében mutációt hordoznak, képtelenek detektálni, ha a test már elegendő zsírt halmozott fel, és úgy habzsolnak, mintha folyamatosan éheznének.

A dolog rendesen a következőképpen működik. A zsírsejtek által testszerte elválasztott leptin az agyba utazik, ahol a hipotalamusz nucleus arcuatus nevű idegmagvában ülő idegsejtek érzékelik. Ezek a sejtek a leptin szintjével kapcsolatos információt a hipotalamusz egy másik területén, a nucleus paraventricularis (angol rövidítése alapján PVN) nevű idegmagban található idegsejtekhez továbbítják. A PVN idegsejtjei döntik el a hozzájuk befutó jelzések alapján, hogy a leptinszint túl magas – vagyis a zsírkészletek túltöltöttek –, vagy ellenkezőleg, a leptinszint túl alacsony, ami veszedelmesen kiürülőben lévő energiaraktárakat jelez. Ez a döntés határozza meg, hogy a PVN milyen utasításokat küldjön az agy többi részének, amelyekkel megfelelően szabályozza az étvágyat és az energiaháztartást.

"Forrás: Flickr / Steve Baker "

Vaisse és csoportja az elmúlt években a súlyos – definíciószerűen a 40-et meghaladó testtömeg-indexszel jellemzett – elhízás genetikájának tanulmányozása során arra jutott, hogy a beteges elhízás hátterében leggyakrabban, az összes eset mintegy 3-5 százalékában az MC4R nevű gén mutációi állnak. Ezzel az éhség-áramkörben szereplő MC4R gén az elhízás legjelentősebb egygénes hajtótényezőjévé lépett elő. A csoport azt is kiderítette, hogy a jelfogadó (receptor-) fehérjeként működő MC4R a PVN egyes idegsejtjein található meg, és a nucleus arcuatusból érkező jelek érzékelésében szerepel, így kulcsfontosságú abban, hogy a PVN sejtjei az étvágy csökkentésével reagáljanak a magas leptinszintre. A receptor működésének pontos mikéntjéről azonban mostanáig nem sokat lehetett tudni.

Senki nem számított ilyen eredményre

Ezzel párhuzamosan a UCSF egy másik laboratóriumában, a biokémia tanszéket vezető Jeremy Reiter által irányított csillókutató csoportban azt tanulmányozták, hogy az elsődleges csillók ritka örökletes hibái hogyan okozzák a hozzájuk kapcsolódó betegségeket, például a Bardet-Biedl- és az Alström-szindrómát. Ezeknek a tünetegyütteseknek majdnem állandó összetevője az extrém elhízás, az eddigi kutatások mégis inkább a többi tünetre – például a számfeletti ujjakra, a látásproblémákra és a vesebetegségre – összpontosítottak.

Ezért legújabb munkájukban Vaisse és Reiter, valamint a UCSF idegtudós-pszichiátere, Mark von Zastrow összefogott, hogy felderítsék az MC4R-mutációk, az elsődleges csillók és a beteges elhízás közötti lehetséges kapcsolatot. Az MC4R fehérjét fluoreszcens jelöléssel nyomon követve arra lettek figyelmesek, hogy a receptor kizárólag az elsődleges csillókban koncentrálódott, ami arra utalt, hogy az étvágyat szabályozó funkcióját is ebben a sejtszervecskében töltheti be. S csakugyan, ha az egerekben az MC4R extrém elhízást okozó mutáns változatait fejeztették ki, azok képtelenek voltak a csillóba vándorolni. Ezzel beigazolódott, hogy az MC4R-nek a feladata ellátásához feltétlenül az elsődleges csillóba kell helyeződnie.

Forrás: Flickr / Tony Alter

Ugyanezekben a képalkotó vizsgálatokban nyomon követtek egy másik fehérjét, az adenililcikláz-3-at (ADCY3) is. Az MC4R-hez hasonlóan az ADCY3 is az elsődleges csillókban koncentrálódik, és génjét nemrégiben hozták összefüggésbe az elhízással. Az ADCY3 a vele rokon fehérjékkel együtt a receptorokról, például az MC4R-ről érkező jelek továbbításában szerepel, ezért a tudósok feltételezték, hogy funkciójának blokkolásával megakasztható az MC4R-ről induló jel átvitele. Az ADCY3 gátlása a várakozásnak megfelelően megnövekedett táplálékfogyasztást és kezdődő elhízást eredményezett a kísérleti egerekben.

A kutatók mindebből arra következtetnek, hogy az MC4R-nek és az ADCY3-nak együtt kell működnie a hipotalamusz étvágyszabályozó PVN sejtjeiben, azoknak is az elsődleges csillóiban, hogy a PVN a nucleus arcuatusból érkező, végső soron a zsírszövet leptintermeléséről tájékoztató jeleket fogadni és feldolgozni tudja. A hipotalamusz csak e páros hibátlan együttműködése esetén lesz képes a zsírraktárak telítettsége esetén az étvágyat visszafogó utasításokat küldeni az agy többi részének. Bármely mutáció, amely akár az MC4R-et akadályozza a csillóhoz való eljutásban, akár általában károsítja az elsődleges csilló szerkezetét, azt eredményezi, hogy az agy nem tud gátat szabni a kóros testsúlynövekedésnek.

„Izgalmas látni, micsoda fejlődésen ment át ez a kutatási terület – mondta Vaisse. – A '90-es években még azt kérdeztük, vajon lehet-e örökletes az elhízás; egy évtizede felfedeztük, hogy az elhízás legtöbb genetikai rizikófaktora valamiképp az agy leptin-áramkörével kapcsolatos; és ma már karnyújtásnyira vagyunk annak megértésétől, hogy a hipotalamusznak pontosan melyik idegsejtjei, és azoknak pontosan melyik sejtalkotó struktúrája felelős a túlsúly felhalmozásáért."

Szerintem senki se gondolta volna, hogy egy teltségérzetért felelős idegi jelátvivőanyag-receptort, mint az MC4R, nem a szinapszisokban, hanem a csillóban fogunk megtalálni – tette hozzá Reiter. – E ritka betegségek tanulmányozása révén az idegsejtek közti kommunikáció új biológiai alapelvére bukkantunk."