Így tanult meg a mák morfint termelni

2018.09.01. 14:47

Az emberek az újkőkorszak óta kihasználják a mák nedvének áldásos hatásait, de az egyedülálló vegyületek termelésének genetikai hátterére csak most derült fény.

Brit, kínai és ausztrál kutatócsoportok közreműködésével elkészült az ópiumtermő máknövény genomszekvenciája.

A mák teljes DNS-ének ismerete segít felderíteni annak részleteit, miként fejlődött ki az evolúció során az a sajátos génkészlet, amely a létfontosságú gyógyszerek előállításához használt gyógyhatású vegyületek bioszintézisét végzi.

A mák genomjának beható tanulmányozása lehetővé teszi majd a növény terméshozamának növelését és ellenálló képességének javítását, ami biztosítja az emberiség számára a ma ismert leghatékonyabb fájdalomcsillapítók folyamatos, megbízható és olcsó utánpótlását.

Genetikai kirakós

A brit Yorki Egyetem és a Wellcome Trust Sanger Institute, valamint több nemzetközi partner hozzájárulásával megvalósított projekt felderítette a noszkapin nevű köhögéscsillapító, valamint a morfin és a kodein szintéziséért felelős genetikai útvonal evolúciós történetét, melyben egy génfúziós esemény és a növény teljes genomjának megkettőződése is szerepel. „A biokémikusok évtizedek óta szerették volna tudni, hogyan tette a növényeket az evolúció a Föld kémiailag legváltozatosabb vegyületforrásaivá. Tanulmányunkban a csúcstechnológiás »genomkirakósdinak« köszönhetően kiderítettük, miként zajlott ez az ópiumtermő máknövény esetében” – nyilatkozta Ian Graham, a Science folyóiratban megjelent közlemény egyik vezető szerzője és a Yorki Egyetem biológia tanszékének új mezőgazdasági termékek fejlesztéséért felelős professzora.

Forrás: Carol Walker

Graham hozzátette: Ez a kutatás ugyanakkor alapot teremt azoknak a molekuláris növénynemesítési eszközöknek a kifejlesztéséhez, amelyek révén nemcsak a fejlett, de a fejlődő világ országaiban is biztosíthatjuk a fájdalomcsillapításban és palliatív kezelésben használt leghatékonyabb szerek olcsó és megbízható ellátását.

A noszkapin, kodein, morfin és hasonló vegyületek szintetikus biológiai előállítása fejlesztés alatt áll. E módszerekben a növényi géneket mikrobiális rendszerekbe, például élesztősejtekbe illesztik, s azokat nagy kapacitású fermentorokban növesztve próbálják meg elérni a célvegyületek ipari léptékű termelését. Ám pillanatnyilag még messze a máknövényből való kinyerés a legolcsóbb opció, így egyelőre a mák a forgalomban lévő gyógyszerek kizárólagos forrása.

Megkettőződött génállomány

A 2.7 gigabázis méretű, 11 kromoszómára elosztott mákgenom nagy pontosságú térképét a Yorki Egyetem és a Sanger Institute kutatói a Xi'an Jiaotong Egyetem és a Sanghaji Óceán Egyetem (Kína), valamint a Sun Pharmaceutical Industries (Ausztrália) munkatársaival együtt illesztették össze. Ennek során a kutatók egy nagy, 15 génből álló klasztert azonosítottak, amely két különböző bioszintetikus útvonal enzimeit kódolja. Ezek az enzimatikus útvonalak felelősek egyfelől a noszkapin szintéziséért, másfelől a kodein és a morfin előanyagának előállításáért.

Nem megy ritkaságszámba, hogy a növények evolúciójuk során a teljes genetikai anyagukat megkettőzik. Egy ilyen eseményt követően a növények valamennyi testi sejtje kétszer annyi kromoszómát hordoz, mint annak előtte, s bár a kettőződés révén előálló kromoszómák eleinte azonosak egymással, génszekvenciáik idővel fokozatosan eltávolodnak. Így a genomduplikációs események nagy szabadságot adnak az evolúció számára, hogy a megkettőződött géneket eltérő irányba terelje, s így eltérő célokra alkalmazza. Ez a megnövekedett flexibilitás tette lehetővé, hogy a növények – amelyek köztudomásúan nem tudnak elfutni ellenségeik elől, nem sétálhatnak oda szexuális partnereikhez, és az állati értelemben vett immunrendszerrel sem rendelkeznek – rafinált vegyi arzenált fejlesszenek ki a kártékony mikrobák és a növényevők elriasztására, ugyanakkor a hasznos beporzók, például a méhek odavonzására.

Forrás: Science Photo Library/KTSDESIGN/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Ktsdesign/Science Photo Library

A genom-összeillesztés folyamán azonosították a tudósok azokat az ősi géneket is, amelyek összeolvadásával – fúziójával – létrejött a máknövény egyik jellegzetes enzime, a STORR. Ez a kétfunkciós enzim katalizálja a morfin és kodein bioszintézise felé vezető első jelentős biokémiai átalakulást. A génfúzió még azelőtt történt, hogy a teljesgenom-duplikáció mintegy 7.8 millió évvel ezelőtt – tehát evolúciós időskálán nézve viszonylag a közelmúltban – bekövetkezett volna.

Csúcstechnológiát vetettek be

A Science-cikk másik vezető szerzője, Kai Ye professzor a Xi'an Jiaotong Egyetemről elmondta: „A növényi genomokra jellemző magas fokú repetitivitás és az utóbbi 100 millió év összefonódó evolúciós eseményei megnehezítették számunkra az elemzést. Ezért több egymást kiegészítő csúcstechnológiás genomszekvenáló módszert kombináltunk a kifinomult matematikai modellezéssel és elemzéssel, hogy fényt derítsünk az ópiumtermő mák genomjának evolúciós történetére. Rendkívül izgalmas, ahogy különböző szerkezeti átrendeződések – kettőződések, génátkeverési és -összeolvadási események – sorozatának eredményeképp két különböző bioszintetikus útvonal elemei ugyanarra a genomi régióra csoportosultak, ami lehetővé tette az újszerű anyagcseretermékek összehangolt termelését.”

Forrás: BELGA/AFP/Patrick Lefevre

A közlemény megosztott első szerzője, Zemin Ning a Sanger Insitute-tól kiemelte: „A különböző szekvenálási technológiák kombinációja kulcsfontosságú volt a máknövény genomjának nagy felbontású feltérképezéséhez. A legnagyobb kihívást az jelentette, hogy ebben az emberéhez hasonló méretű genomban az ismétlődő elemek aránya 70.9 százalékot tesz ki.”