Génmódosított sejtekkel támadták az agytumort, meglepő dolog történt

2018.09.09. 22:18

A daganat megpróbálja távol tartani magától a rá veszélyes nyiroksejteket, de a génmódosított sejtek kicselezik a védelmet. Egérbe oltott emberi agytumoron már működik a módszer, következhetnek a klinikai vizsgálatok.

A Baylor College of Medicine (Houston, Texas, Egyesült Államok) kutatói által irányított nemzetközi kutatócsoport olyan új kezelési stratégiát dolgozott ki, amely áthágja az agydaganatok kezelésének egyik fő akadályát azzal, hogy hozzáférést biztosít az immunrendszer számára az amúgy megközelíthetetlen daganatszövethez.

A ráksejtek által kibocsátott jelzések hatására az agy apró ereinek speciális zárószerkezete, az ún. vér-agy gát átjárhatatlanná válik az immunrendszer vírus- és rákellenes sejtjei, a T-nyiroksejtek – röviden csak T-sejtek – számára, amelyek így nem képesek a daganatba jutva tumorölő hatásukat kifejteni. A Nature hasábjain megjelent közleményben a szerzők leleplezik az agydaganat önvédelmi mechanizmusának részleteit, és olyan génmódosított T-sejtek létrehozásáról és bevetéséről számolnak be, amelyek képesek a megerősített vér-agy gát áttörésére és a daganat leküzdésére. A tumor kicselezésének kulcsa egy, a kutatók által Homing Systemnek (kb.: célba juttató rendszer) keresztelt, mesterségesen létrehozott sejtfelszíni molekula.

„A T-sejtes immunterápia ma egy gyorsan fejlődő terület, amely a klinikai vizsgálatok tanúsága szerint nagy ígéretet jelent a rák és egyéb betegségek leküzdésében – mondta el Dr. Nabil Ahmed, a Baylor College Sejt- és Génterápiás Központjának gyermekgyógyásza, a Nature cikk rangidős szerzője. – Azonban a terápiás T-sejtek hatékony célba juttatása továbbra is a kezelés egyik fő korlátozó tényezője, különösen az agydaganatok esetében.

Ráksejt és T-sejt illusztrációjaForrás: Science Photo Library/ROGER HARRIS/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Roger Harris/Science Photo Libra

Molekuláris kulcs az agytumorhoz

A mostani kísérletekben Heba Samaha, az Egyiptomi Gyermekrák Kórház munkatársa a Baylor kutatócsoportjával együttműködve a daganatsejtek olyan, korábban ismeretlen védekezési mechanizmusát járta körül, amellyel a rák távol tartja magától a T-sejteket. Új ismereteikkel felvértezve a kutatók génmódosítás útján molekuláris kulcsot adtak a T-sejtek kezébe, melynek segítségével e daganatölő immunsejtek át tudnak lépni az agytumor által lezárt kapukon.

Hogy kiderítsék, az agydaganatokban vajon mi akadályozza meg a T-sejtek vér-agy gáton való átlépését, Ahmed és munkatársai olyan betegségeket tanulmányoztak, ahol a T-sejtek a szokásosnál is könnyebben bejutnak az agyszövetbe. Legfőbb modelljük a multiplex szklerózis volt. Úgy okoskodtunk, hogy ha megértenénk, miként hatolnak be a multiplex szklerózisban a T-sejtek az agyba, talán mesterségesen létre tudnánk hozni olyan T-sejteket, amelyek tömegesen átlépik a vér-agy gátat az agytumorban, és elözönlik a daganatszövetet – vázolta a gondolatmenetet Ahmed.

Az egészséges vér-agy gát olyan sajátságos tulajdonságokkal rendelkezik, melyek révén korlátozni tudja bizonyos anyagok és sejttípusok behatolását az agyba, ami e különösen érzékeny szervünk védelmét szolgálja. A multiplex szklerózishoz hasonló betegségekben azonban a vér-agy gát szerkezete oly módon változik meg, hogy a T-sejtek – amelyek ez esetben nem leküzdői, hanem okozói a betegségnek – könnyűszerrel átjuthatnak rajta. A tilosban járó T-sejtek aztán nagy bajt okoznak az idegsejtnyúlványok védőburkának megtámadásával, ami a szklerózis fő ismérve.

Agytumor illusztrációjaForrás:SKX / Science Photo Library

Többlépcsős folyamat

A kutatás eredményei szerint az agydaganat ereiben ennek épp az ellenkezője történik: az immunrendszer általi pusztítást elkerülendő a daganat úgy módosítja a vér-agy gátat, hogy a tumorölő képességű T-sejtek semmiképp se jussanak át rajta. Samaha és kollégái annak a részleteire voltak kíváncsiak, hogy vajon milyen változásokat idéz elő a daganat a vér-agy gát szerkezetében, amelyek korlátozzák a T-sejtek áthatolását, majd kidolgozták az akadály leküzdésének stratégiáját.

Mint kiderült, a multiplex szklerózisban a T-sejtek vér-agy gáton való átlépése kifinomult, többlépcsős és jól szervezett folyamat, amely azzal veszi kezdetét, hogy a T-sejtek kapcsolatba lépnek a fajlagosan csak a vér-agy gát belső érfalán, ott viszont nagy mennyiségben kifejezett ALCAM nevű sejtkapcsoló fehérjével. Ez a „kitapadás első hullámának” nevezett kapcsolódás még csak lazán rögzíti a T-sejteket az érbelhártyához. Az ALCAM-hoz való lehorgonyzás után az érfalon való átjutáshoz egy „második kitapadási hullámra” van szükség, amit az érbelhártyán szintén jelen lévő, a vér-agy gátra nézve nem specifikus sejtkapcsoló molekulák – leginkább az ICAM-1 és VCAM-1 nevűek – biztosítanak. A kitapadás második hulláma biztosítja azt a szoros kötődést, amely a T-sejteket véglegesen lehorgonyozza a vér-agy gát ereiben, és megindítja az érfalon való átlépésüket.

„Az agydaganat vér-agy gátját tanulmányozva azt találtuk, hogy a multiplex szklerózishoz hasonlóan az ALCAM nagy mennyiségben kifejeződik az érfalon, viszont a daganat hatására az ICAM-1 leszabályozódik, és a VCAM-1 teljesen eltűnik – ismerteti Samaha. – Ez valószínűleg hozzájárul a daganat immunrendszer előli szökéséhez azzal, hogy eltéríti a T-sejteket a tumortól.”

A tudósok ezután úgy gondolkodtak, hogy ha a T-sejtek ALCAM-hoz való, eredendően gyenge kapcsolódását valamiképpen szorosabbra tudnák vonni, azzal az átlépéshez elegendően erős horgonyzást tudnának létrehozni az érfal és a T-sejtek között. A cél eléréséhez a T-sejtek saját ALCAM-kötő fehérjéjét, a CD6-ot módosították úgy, hogy a természetesnél erősebb kapcsolatot biztosítson. „Az újraszerkesztett CD6 molekula úgy működik, mint egy célba juttató rendszer: nemcsak szorosabbra fűzi a T-sejtek ALCAM-hoz való kötődését, de fokozza a T-sejteknek a daganatos ereken alacsonyabb mennyiségben kifejezett ICAM-1-hez fűződő affinitását is – magyarázza Ahmed. – Ennek köszönhetően az agydaganat érfala kihalássza és megköti a keringésből a módosított T-sejteket, amelyek az érfalon áthatolva masszívan elárasztják a glioblasztóma és a medulloblasztóma – a leggyakoribb felnőttkori, illetve gyermekkori agydaganattípus – állományát.”

Hogy a célbajuttató rendszerrel ellátott T-sejtek tumorölő képességét fokozzák, a tudósok egy további fegyverrel is felvértezték őket: egy ún. kimérikus antigénreceptorral (CAR-ral), amely a T-sejtek sejtölő kapacitását kimondottan a kiválasztott daganatsejt felé irányítja. A célba juttató rendszerrel és CAR-ral felfegyverzett T-sejteket aztán olyan egerekbe adták, amelyek agyukban emberi glioblasztómát hordoztak, és nyomon követték a daganat növekedését.

Ráksejtet támadó T-sejtek illusztrációjaForrás: Science Photo Library/SCIENCE ARTWORK/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Science Artwork/Science Photo Li

Biztató eredmények

„Eredményeink nagyon biztatóak voltak – mondta el Samaha. – A célba juttató rendszerrel és CAR-tal ellátott T-sejtek valamennyi kezelt állatban a tumor jelentős zsugorodását idézték elő. Ezzel szemben a célba juttató rendszerrel nem rendelkező T-sejtek alig jutottak be a tumorba, így csak átmenetileg tudták lelassítani a daganat térnyerését. És ami legalább ennyire fontos: a célba juttató rendszer szigorúan csak a daganatba irányította a T-sejteket, az ép agyszövetbe és más egészséges szervekbe nem.”

„A következő lépés a célba juttató rendszer emberi klinikai vizsgálatokban történő kipróbálása. Ezzel egyidejűleg más betegségek kezelése érdekében újgenerációs célba juttató molekulákat fogunk kidolgozni terápiás vagy diagnosztikus sejtek pontos irányításához – vázolta terveiket Ahmed. – Reményeink szerint a célba juttató rendszer egy sor különböző gyulladásos és daganatos agyi megbetegedés kezeléséhez ad majd kulcsot.”