A p53: élet és halál ura

Már évtizedekkel ezelőtt kiderült, hogy bizonyos gének képesek megakadályozni a sejtek olyan jellegű átalakulását, amely daganatok képződéséhez vezet. Innét kapták nevüket is: daganatelnyomó (tumorszupresszor) gének. Az első tumorszupresszor gént 1970-ben találták meg, s azóta több mint egy tucatot fedeztek fel. Közülük talán legismertebb a p53 jelzésű, amely a genetikai állomány, vagyis a DNS-molekulák épségének megőrzésében játszik kulcsszerepet. A p53 "élet és halál ura" a sejtben: ha úgy dönt, hogy a sejtek genetikai állománya egy elfogadható és már nem kijavítható szintnél komolyabban megsérült, akkor a sejtet öngyilkosságba kergeti. A szervezet így előzi meg olyan káros mutációk felhalmozódását, amelyek tumorsejtek képződéséhez vezetnének.

A p53 hatásmechanizmusa

Illusztráció: a p53-fehérje (jobbra) egy DNS- molekulához csatlakozik

Ha a genetikai anyagot (DNS-állományt) károsodás éri - például valamilyen roncsoló vegyi anyag, sugárzás, vagy éppen hibás másolás hatására -, akkor a sejtmagban megnő a p53-fehérje mennyisége. Ez két utat nyithat a sejt számára a vészhelyzetből való kitörésre. A p53 más gének aktiválásán keresztül vagy nyugalmi állapotba viszi a sejtet, ahol megtörténik a DNS kijavítása, vagy - súlyos sérülés esetén - öngyilkosságra készteti.

Mindeddig keveset tudtunk arról, pontosan hogyan történik meg a p53 aktiválása a DNS sérülése esetén. Az már korábban is kiderült, hogy a sérülést speciális fehérjék érzékelik, s ezeknek hatására kezdenek el felépülni (percek alatt) a p53-as fehérjeszintek. A Science tudományos hetilap legutóbbi számában megjelent beszámoló fontos újdonságokról számol be (A p53 Amino-Terminal Nuclear Export Signal Inhibited by DNA Damage-Induced Phosphorylation;Yanping Zhang and Yue Xiong; Science Jun 8 2001: 1910-1915.).

Sorsdöntő transzportfolyamatok

Normális körülmények között, amikor a sejtek szaporodása rendezett körülmények között zajlik, nincs szükség a p53-as fehérjék jelenlétére a sejtmagban, ugyanis gátolhatnák a normális sejtnövekedést. A sejt úgy oldja meg ezt a helyzetet, hogy a sejtmagban képződő p53-fehérjéket folyamatosan a sejtplazmába (a sejtmagon, vagyis a DNS-állomány "székhelyén" kívülre) továbbítja, a sejten belüli transzportfolyamatok segítségével. Az így "kiszórt" fehérjék aztán a citoplazmában lebomlanak.

Yue Xiong és kollegái (University of North Carolina, USA) most e transzportfolyamat egyik szabályozó mechanizmusát fedezték fel, s ez új daganatellenes szerek kifejlesztéséhez vezethet. A szabályozás hátterében a p53-gén egyik, funkcióját tekintve most azonosított részlete áll. Eddigi eredményeik arra utalnak, hogy amikor a sejtmagban a DNS-t károsodás éri, akkor a p53-fehérje egy meghatározott (az újonnan azonosított génszakasz által kódolt) részletéhez egy foszfátcsoport (H₃PO₄) csatlakozik. Ez az ún. foszforiláció gátolja a p53-fehérje transzportrendszeren át történő szállítását, így már nem képes elhagyni a sejtmagot - ahol aztán megkezdődhet felhalmozódása és a hatásainak megnyilvánulása (a megemelkedett p53-szint jelentősen megnöveli a fehérje DNS-hez való kötődési képességét).

Az emberi daganatos sejtek több mint felében a p53-fehérje nem működik megfelelően. Xiong tapasztalatai szerint ennek oka részben abban keresendő, hogy a tumorsejtekben a foszforilációért felelős ún. kináz enzimet kódoló gén mutált állapotban van. Ennek következtében hiába van jelen a sejtmagban sérült DNS, a p53-fehérjék transzportja a citoplazmába folytatódik.

Korábban is tudtuk, hogy a p53-fehérje foszforilezettségi állapota jelentős szerepet játszik működési aktivitásában. Amennyiben a transzportfolyamatot gátolni lehetne ezekben a sejtekben, úgy a daganatellenes terápia új útjai nyílhatnak meg.

S. T.

Ajánló:

A Scientific American angol nyelvű információi az új eredményről. A p53 tumorszuppresszor szerkezet-hatás összefüggéseinek tanulmányozása a Wistar intézetben (Ötvös László cikke). A programozott sejthalál (apoptózis) genetikájáról.

Korábban:

[origo]