A fenti képről
	Az endotélsejtek növekedését serkentő faktor (VEGF) képes rá, hogy meglazítsa az endotélsejtek közti sejtkapcsolatokat. Ezt a fehérjét használják a ráksejtek arra, hogy kijussanak a vérkeringésből. A képen látható, amint egy rákos sejt éppen egy ujjhoz hasonlító nyúlványt bocsát ki (a kép közepén), egyenesen két endotélsejt közé, amelyek a vérereket határolják. A tumorsejt ezt követően kijut a vérkeringésből, és osztódni kezd a szövetben, új daganatot képezve. A Cheresh és kollégái által kifejlesztett gátlóanyaggal (az Src-kináz inhibitora) megakadályozható a rákos sejt kijutása a vérkeringésből azáltal, hogy az endotélsejtek zárva maradnak a rákos sejt előtt (részletesen lásd a szövegben)
	Ajánlat
	Scripps Research Institute Journal of Cell Biology Fontos eredmény a rák áttétképződéséről Jósolhatóvá válhat az emlődaganatok áttételeződése

A rák akkor alakul ki, amikor a sejtek normális működését és osztódását biztosító folyamatokba hiba csúszik. A rákos sejtek (ún. tumorsejtek) szakadatlanul osztódnak, és olyan új sejteket hoznak létre, melyekre a szervezetnek semmi szüksége. Az így képződő szövethalmazt tumornak vagy daganatnak nevezik. Az elsődleges daganat területéről aztán a tumorsejtek betörhetnek a környező szövetekbe és szervekbe, majd bejuthatnak a vér- és a nyirokkeringésbe, ahol távoli szervekhez is eljuthatnak. E szervekben megtapadhatnak, s osztódásukkal megindulhat a távoli áttétek (metasztázisok) kialakulása. Ebben a stádiumban a betegek gyógyításának esélyei már jóval szerényebbek.

Az érfalak védelme

Miután a tumorsejtek elhagyták azt a daganatot, amelyből elsődlegesen származnak, bekerülnek a vérkeringésbe. Itt találniuk kell egy "kijáratot" annak érdekében, hogy egy vagy több távolabbi szervben is létrehozhassák az újabb tumorkezdeményeket. Az erek fala az egyik utolsó olyan akadály, amelyen a rákos sejteknek át kell jutniuk. A tumorsejtek ingerlik az erek falának sejtjeit, mivel ha egy rövid időre sikerül megnyitniuk a sejt-sejt kapcsolatokat, akkor képessé válnak rá, hogy bejussanak egy új szervbe, és ott osztódni kezdjenek.

A napokban bejelentett lehetséges kezelési eljárás az áttétképződésnek erre az utolsó lépésére koncentrál. Az állatkísérletek során a kutatók az érfalak védelmi funkciójára helyezték a hangsúlyt - az erek megerősítésével ugyanis meggátolható lenne a rákos sejtek bejutása az új szervekbe.

David A. Cheresh immunológia-professzor és kollégája, Sara Weis (Scripps Kutatóintézet) a Journal of Cell Biology szaklapban számoltak be eredményeikről. Áttétes daganatos betegség modellszervezeteként szolgáló egereken próbáltak ki egy bizonyos vegyületcsoportot, amelyek egy enzim (Src-kináz) termelődését gátolták. Már korábban kimutatták, hogy azok az egerek, amelyek hibás Src-génnel rendelkeznek, ellenállóak maradnak a rákos sejtek áttétképzésével szemben. Most az is kiderült, hogy normális - vagyis működő Src-kinázzal rendelkező - egerekben az Src-gén blokkolásával rendkívül hatékonyan meg lehetett óvni az egereket az áttételes tumorok elterjedésétől. A tumorsejtek nem tudtak átjutni az érfalon, a véráramban pedig elpusztították őket az immunrendszer sejtjei.

"Egy hosszabb kezelés az Src-kináz termelődését gátló molekulákkal talán segíthetne az embereknek megbirkózni a rák alattomosabb fajtáival is" - mondja Cheresh. "Ha közvetlenül a daganatsejteket támadjuk, a legtöbbször az a probléma, hogy a genetikailag nagyon változékony ráksejtek hamar ellenállóvá válnak az általunk alkalmazott gyógyszerekkel szemben. Mi folyamatosan változtatjuk a gyógyszerek kombinációját, az érfal sejtjei pedig felveszik a beadott anyagot és zárva maradnak a ráksejtek előtt."

Eltorlaszolni a kijáratot

Az új módszer élő szervezetben való kipróbálását sokéves sejtbiológiai alapkutatás előzte meg. A sejtkapcsolatok kutatása alapvető jelentőségű a téma szempontjából, hiszen azt vizsgálja, hogy a különböző sejttípusok hogyan kapcsolódnak egymáshoz, és miként alkotnak eltérő funkciójú szöveteket és szerveket. A vérereket belülről speciális hámsejtek, az ún. endotélsejtek határolják, szorosan egymáshoz illeszkedve. Cheresh és kollégái az utóbbi évtizedekben azonosítottak néhány olyan molekulát, amelyek azért felelősek, hogy összetartsák az endotélsejteket (ún. adhéziós molekulák). Azonosították azokat a jelátviteli folyamatokat is, amelyek tönkreteszik ezeket a sejtkapcsoló struktúrákat, és "ráveszik" az endotélsejteket arra, hogy például az érfal növekedése során egymásra csússzanak, megkönnyítve ezzel a tumorok kialakulását.

A tumorsejtek képesek egy olyan fehérjetermészetű növekedési faktort (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) termelni, amely elősegíti az endotélsejtek osztódását, illetve növeli az érfal áteresztőképességét. Ez úgy valósul meg, hogy a VEGF serkenti az Src-kináz enzimet, az Src-kináz pedig a kadherineknek nevezett fehérjék egymástól való elválásáért felelős. A kadherinek (kalciumot kötő adhéziós fehérjék) "összekötő anyagként" szerepelnek az endotélsejtek között, vagyis ezek a fehérjék biztosítják az érfal integritását. Amikor tehát a tumorsejt kiválasztja a növekedési faktort a vérbe, akkor az Src-kináz enzimek azzal válaszolnak, hogy az érfal sejtjeiben szétválasztják a kadherineket, ezzel lehetővé téve, hogy a rákos sejt kijusson a véráramból.

Gyakran előfordul, hogy a véráramban keringő rákos sejtek megakadnak a kisebb vérerekben. Egészen eddig nem volt teljesen világos, hogy valójában hogyan jutnak ki ezekből az erekből, és hogyan hoznak létre új daganatokat. Az új eredmények erre is választ jelenthetnek: a kiválasztott növekedési faktor ezekben az esetekben is nagyban megkönnyíti számukra a szövetekbe való bejutást.

Ígéretes eredmények

Cheresh és kollégái szerint mindez megelőzhető az endotélsejtek növekedési faktorának (VEGF) vagy az Src-kináznak a blokkolásával, ami gyakorlatilag a rákos sejtek útjának eltorlaszolását jelenti a vérerekben. Ez pozitív hatással lehetne az áttétes rákban szenvedő betegekre, mivel az emberi immunrendszer könnyebben boldogul a tumorsejtekkel, ha azok a vérkeringésben vannak. "A rákos sejtek nem sokáig maradnak a vérkeringésben" - magyarázza Cheresh. "Ellenben ha megnöveljük a rákos sejtek tartózkodási idejét a vérben azzal, hogy csökkentjük a kijutásra való képességüket, akkor ezzel nő az immunrendszer esélye arra, hogy sikerrel vegye fel a harcot velük szemben."

Cheresh és kollégái először olyan genetikailag módosított egereken tesztelték hipotézisüket, amelyek nem képesek az Src-kináz enzim előállítására. Ezek az állatok nagyfokú ellenálló-képességet mutattak az áttétképző tumorokkal szemben, mivel sokkal kevésbé volt áteresztő az érfaluk. Ezután többféle kísérletben is bizonyítást nyert, hogy az Src-kináz termelődését gátló anyagokkal kezelt normális egerek szintén nagyfokú rezisztenciára tettek szert az áttétes ráksejtekkel szemben.

Ezek az eredmények az emberek kezelésében is új utakat nyithatnak. Mivel az eljárás az általánosan szereplő Src-kináz enzim gátlásán keresztül fejti ki hatását, lehetőség van arra, hogy többféle ráktípus kezelésében is felhasználható legyen. A tesztek során kiderült, hogy ez valóban így van: az eljárás többféle, áttéteket létrehozó ráktípus esetében is sikeres volt. Természetesen még évekbe telik majd, amíg klinikai körülmények között is elvégzik a megfelelő vizsgálatokat, és bizonyossá válhat, hogy az eljárás embereken is kockázatmentesen alkalmazható.

A rákkutatásban egyre inkább elterjedőben van az a gondolat, hogy érdemes az endotélsejtek növekedési faktorát (VEGF) és az Src-kináz enzimet célba venni. Az amerikai Élelmezési és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) 2004 februárjában először hagyott jóvá egy olyan készítményt (bevacizumab), amely a VEGF-hez való kötődésével és annak gátlásával az elsődleges tumorok vérellátását biztosító új erek kialakulását blokkolja (ún. angiogenezis-gátló szer). A hatóanyagot hagyományos kemoterápiás kezeléssel együtt alkalmazzák, és áttétes végbél- és vastagbélrákos betegeken tesztelik.

Illyés András

[origo]