A kísérleti nyúl

A betegségek elleni küzdelemben nélkülözhetetlen különböző állatmodellek alkalmazása az új diganosztika eljárások és gyógymódok, valamint vakcinák kifejlesztésére és tesztelésére. A nyúl (Oryctolagus cuniculus) élettani jellemzőiben és számos betegség lefolyásában jelentős hasonlóságot mutat az emberrel, és betölti a kistermetű egér és a nagytermetű háziállatok közötti rést. A genetikailag módosított nyulak fontos alkalmazási területe a gyógyászati szempontból fontos fehérjék termeltetése a nyúltejben.

A nyúltörzsek genetikailag sokkal sokszínűbbek, mint a laboratóriumban használt egértörzsek. A genetikai sokféleség az emberi populációk jellemzője is, ami sokszor problémát jelent egy-egy új gyógyszer vagy terápiás módszer alkalmazásakor, hiszen ugyanarra a dologra két ember szervezete jelentősen eltérően reagálhat. A nyúltörzseknek ez a jellemzője tehát olyan esetekben előnyt jelenthet, ha valamilyen komplex betegséget - például az érelmeszesedést - vizsgálják a kutatók, vagy ha egy új gyógymód kifejlesztése a cél, amit széles körben fognak alkalmazni.

Szív- és érrendszeri betegségek

Az érelmeszesedés népbetegség, mely főleg az idősebb korosztályokat érinti, de már fiatal korban is előfordulhat. A betegség kialakulásának alapja, hogy az erek falában koleszterin rakódik le, ami miatt az ér rugalmatlanná válik, a lerakódás egyre vastagabb lesz, és végül az ér el is záródhat vagy kilyukadhat. Ennek végzetes következményei lehetnek. Attól függően, hogy hol történt az elzáródás, szívinfarktus, agyvérzés alakul ki. Az érelmeszesedés kialakulásában számos tényező - genetikai, táplálkozás, életmód - játszik szerepet, azaz ún. multifaktoriális betegség. Hazánkban és a világ fejlett országaiban a vezető halálok közé tartozik.

A szív és érrendszeri betegségek vizsgálatának ideális alanya a nyúl, mivel a zsíranyagcseréje és az érelmeszesedés kialakulása igen hasonló az emberéhez. Ezeknek a folyamatoknak a vizsgálatára kísérleti nyulak széles skáláját alkalmazzák. A klasszikus vizsgálatok során a nyulat étkezési koleszterinnel etetik, és a kísérlet során vizsgált paraméterek alapján írják le a változásokat. Más esetben mutáns nyulakat használnak a vizsgálatokhoz, melynek a genetikai anyagot érintő örökletes változás következtében eltér az anyagcseréjük a normálistól.

A zsíranyagcsere tanulmányozására szolgáló első génmódosított nyulakat 1994-ben állították elő. Az azóta eltelt időben több mint egy tucat olyan génmódosított nyulat hoztak létre, melyek értékes eszközzé váltak az érelmeszesedéssel kapcsolatban álló fehérjék tanulmányozásában. Ezek az állatok alkalmasak az érelmeszesedést gátló gyógyszerek tesztelésére is.

TBC

A tuberkulózis Magyarországon az ötvenes évek előtt népbetegségnek számított. A védőoltás bevezetésének, az egészségügyi ellátás fejlődésének és a szociális helyzet javulásának köszönhetően a TBC-t szinte teljesen sikerült visszaszorítani, azonban az utóbbi években a TBC-s betegek száma ismét nő. A tuberkulózis éves szinten mintegy kétmillió ember halálát okozza világszerte. A TBC kórfolyamata igen összetett, ezért a betegség egyes szakaszaira -lappangási időszakra, üregképződésre - jellemző tüneteket mutató állatmodellek létrehozása prioritást élvez. Történelmileg a nyulat a két kórokozó, a Mycobacterium tuberculosis és a Mycobacterium bovis elkülönítésére alkalmazták, kihasználva a nyúl eltérő érzékenységét a két mikrobára. A nyúl az emberhez hasonló tüneteket mutat: csomók képződése (granulóma), elsajtosodás (caseous), sejtpusztulás (nekrózis), elfolyósodás és üregképződés. Manabe és munkatársai új-zélandi fehér nyulakat használtak három Mycobacterium tuberculosis törzs fertőzőképességének tesztelésére, és a humán betegség különböző fázisaiban lényeges szerepet betöltő bakteriális gének azonosítására.

AIDS és daganatos betegségek

Az AIDS, a daganatos betegségek és a prionbetegségek vizsgálatában egyaránt nélkülözhetetlen különböző állatmodellek alkalmazása az új diganosztika eljárások és gyógymódok, valamint vakcinák kifejlesztésére és tesztelésére. Az AIDS kialakulásáért felelős kórokozók a retrovírusok egyik alcsaládjába, a lentivírusok közé tartoznak. A két immunsejteket támadó lentivírusra (HIV-1 és HIV-2) kizárólag a csimpánz, a gibbon és a nyúl fogékony az állatvilágból. A HIV-1 fertőzés lefolyása a nyúlnál igen lassú folyamat, mivel a nyúl és az ember CD-4 receptora a kötés szempontjából lényeges régióban eltérő. Az érzékenyítés céljából olyan génmódosított nyulakat hoztak létre, melyek a humán CD4 receptort hordozzák. Azonban az első bíztató eredményeket követően, a humán CD4 transzgénikus nyulak alkalmazásáról nem jelent meg további publikáció. Ennek egyik fő oka, hogy a nyulak tartása 3. biztonsági szintű állatházban igen költséges.

Több laboratóriumban hoztak létre onkogéneket expresszáló (kifejező) génmódosított nyulakat. Az onkogének olyan gének, melyek arra serkentik a sejteket, hogy tumorsejtté váljanak, ezzel esetleg rákos megbetegedést okozva. Az ilyen génmódosított állatokban attól függően, hogy milyen gént ültettek beléjük, kifejlődhetnek például a nyirokrendszer daganatai, ún. limfómák vagy a bőr rákos elváltozásai, azaz pl. karcinómák. Az ilyen állatmodellek lehetővé teszik a daganatképződésben szerepet játszó gének működésének vizsgálatát, a hatásmechanizmus megértését és ezen keresztül új gyógymódok kifejlesztésére is lehetőség nyílhat. A génmódosított állatokon ugyanakkor tesztelni tudják a daganatellenes szerek és terápiák hatását még a humán klinikai tesztek előtt.

Anyagcsere-betegségek

A növekedési hormon elhúzódó, pubertáskor utáni termelődése miatt kialakuló krónikus betegség az akromegália, mely a koponya és a végtagok fokozott növekedésével jár együtt. A növekedési hormon túltermelése génmódosított egerekben óriásnövést okozott, mely nem jellemző a humán fenotípusra. A növekedési hormont túltermelő génmódosított sertések nem mutatnak az emberre jellemző tüneteket, de köszvény és sérvek alakulnak ki náluk. A növekedési hormont túltermelő génmódosított nyúl viszont az emberhez hasonló csontváz-deformitásokat és anyagcsere eltéréseket mutat, így alkalmas ezekre a vizsgálatokra.

Zöld nyulak

A zöld fluoreszkáló protein (GFP) egy csendes-óceáni medúzából nyert fehérje, mely UV-fény alá helyezve zölden világít. Számos GFP-t termelő génmódosított állatot, köztük nyulat is hoztak már létre. A GFP-t expresszáló nyulakat jelenleg szaruhártya-átültetés kísérleti állataként is alkalmazzák. A módszer lehetővé teszi, hogy az átültetett zölden fluorszkáló szaruhártya sorsát nyomon kövessék az átültetésen átesett vad típusú nyúlban.

Gyógyászati fehérje termeltetése génmódosított nyúl tejében

A gyógyászati célú fehérjék termeltetésének ideális célpontja az emlősállatok emlőszövete. Ehhez olyan szabályozó elemeket helyeznek el a gén mellett, melyek biztosítják azt, hogy a fehérje csakis az állat tejében jelenjen meg. A nyúl kedvező alternatívát jelent a nagyméretű haszonállatokkal szemben, gyors szaporodóképessége és nagy alommérete miatt. A nyulat könnyű fejni és tejösszetétele is jól jellemzett, továbbá a nyúltej két és félszer több fehérjét tartalmaz, mint a juhtej, és 4,8-szor többet, mint a szarvasmarha teje.

Napjainkig két, nyúltejben termeltetett gyógyhatású fehérje ért el a klinikai próbák III. fázisába (C1-inhibitor és az alfa-glükozidáz). A számos ígéretes eredmény ellenére azonban az első génmódosított állat által termelt fehérje rutinszerű alkalmazása a klinikumban még várat magára.

Oltóanyagok

A hagyományos védőoltások elölt vagy gyengített kórokozókat tartalmaznak. A szervezet immunrendszere betolakodóként ismeri fel ezeket a korokozókat, és ellenanyagokat termel ellenük továbbá hosszú távú védettség is kialakul. Ezek az oltások igen hatékonyak, de biztonsági szempontból olykor megkérdőjelezhető az alkalmazhatóságuk, valamint igen nehéz őket nagy mennyiségben előállítani. Kutatások során igazolták, hogy örökítőanyagot nem tartalmazó, pusztán vírusfehérjékből összeálló, ún. vírusszerű részecskék (VLP) szintén képesek aktiválni a szervezet immunrendszerét, azaz erős immunogének. Állítottak elő olyan génmódosított nyulakat, melyek a rotavírusok VP2 és VP6 fehérjéjét termelik igen nagy mennyiségben a tejükben. A vírusfehérjét tartalmazó tejfrakcióval kezelt egerek 100 százalékos védettséget kaptak rotavírus-fertőzéssel szemben.

Bodrogi Lilla cikke nyomán