V. szemeszter, 12. előadás - 2004. november 22.

DR. FREUND TAMÁS
 
"HULLÁMTÖRÉS" 
A KANNABISZ (MARIHUÁNA) HATÁSA AZ AGYHULLÁMOKRA - MEMÓRIAZAVAR ÉS SZORONGÁS

Valamennyien teljesebb életet szeretnénk élni, aminek egyik kulcsa, hogy minél több antennával érzékeljük a külvilágot, ugyanakkor belső világunk, érzelmeink, motivációink révén a megszerzett információt megfelelő kontextusban és mélységekben raktározzuk el agyunkba. Az agykutatás eredményei ma már képesek az idegsejthálózatok szintjén magyarázatot adni a memórianyomok keletkezésének izgalmas jelenségeire, a hatékony és kreatív előhívás számos részletére. Ezek az ismeretek egyben lehetővé tették az agyműködésbe durván beavatkozó kábítószerek pontos hatásmechanizmusainak, a függőség kialakulásának megfejtését is. Az előadás először az agyi információfeldogozás, a memória kialakulásának egy-két elemi mechanizmusával, a belső világ részvételének módjával foglalkozik, hogy aztán jobban megérthessük az úgynevezett könnyű drogok hatásmechanizmusát és mérhetetlen veszélyeit.

I. AZ AGYKÉREG FELÉPÍTÉSE ÉS MŰKÖDÉSE

A 20. század végén, az agykutatás évtizedében szinte szállóigévé vált, hogy "az agy megismerése korunk legnagyobb kihívása". Ez különösképpen igaz az agykéregre, mely a legmagasabb rendű idegi működések központja. Ide kapcsolódik a tudatos érzékelés, tanulás, memória, cselekvéseink tervezése, kivitelezésének irányítása, kreativitásunk, és más kognitív folyamatok, melyekért az agykéreg több milliárd sejtjének bonyolult hálózatai felelősek. Vajon megismerhető-e maga a megismerést végző szerkezet, az agykéreg? Ezt a megválaszolhatatlannak tűnő örök filozófiai kérdést én nem a filozófia, hanem a kísérletes biológia oldaláról fogom megközelíteni. Az előadás, remélem, meggyőzi Önöket, hogy az agykérgi működések kutatóinak feladata közel sem reménytelen, de azért a "korunk legnagyobb kihívása" megjelölés jogosnak mondható.

Az agykéreg az egész agyunkat tekervényezve beborító 2 mm vastag köpeny, mely több milliárd idegsejtet tartalmaz. Az idegsejtek abban különböznek egyéb testi sejtjeinktől, hogy bonyolult nyúlványrendszerrel rendelkeznek és elektromos jelek továbbítására képesek.

Ezek a sejtnyúlványok olyan komplexek, hogy mindegyikük képes 20-30 ezer másik idegsejt nyúlványaitól elektromos impulzusokat fogadni, és saját kisüléseit (az információ továbbítását jelentő impulzusokat) újabb 30-40 ezer hasonló idegsejthez továbbítani. Tovább fokozza a rendszer komplexitását, hogy egy-egy ilyen sejtközötti kapcsolat, szaknyelven szinapszis, amelyből a sokmilliárd agykérgi idegsejt mindegyike 50-80 ezerrel rendelkezik, nem állandó erősségű. Ezek a kapcsolatok használattól függő módon képesek megerősödni vagy gyengülni, és tulajdonképpen ez a memória sejtszintű alapja. Egy memórianyom tárolásához azonban nem két sejt között, hanem több százezer vagy millió idegsejt adott mintázatai között kell a kapcsolatnak tartósan megerősödnie, s a későbbiekben ennek a sejt-kombinációnak az együttes kisülése jelenítheti meg tudatunkban ezt az emléknyomot. Egy komplex emléknyomban számos érzékszervi információ kapcsolódik össze, például egy kerti sétára visszaemlékezve egyszerre jut eszünkbe a virágok színe, illata, a madarak éneke. Ezeknek az egyes érzékszervi információknak az elsődleges agykérgi feldolgozása más-más kéregterületeken történik, majd egy speciális kérgi régióban, a hippocampusban, kapcsolódnak össze egy egységes perceptummá (érzékletté) a tartós beégetődés során.

I. 1. A HIPPOCAMPUS
A hippocampus az agykéreg minden érző és asszociációs területével közvetett oda-vissza irányú kapcsolatban áll. Valamennyi érzékszervből származó információ eljut ide, majd a szinapszisok megerősödése révén itt társítódnak egymással, átalakulnak hosszú idejű tárolásra alkalmas formába, és végül visszajutnak az agykéreg egyéb területeire. A memória tárolását tehát hosszú távon nem a hippocampus végzi, hanem az agykéreg specifikus régiói, viszont a beégetéshez alapvetően szükséges. Ennek ékes bizonyítéka egy H. M. nevű epilepsziás beteg esete, akit az ötvenes években Amerikában megműtöttek, és kivették mindkét oldalon a hippocampust, ott volt ugyanis a fókusz. Ez az úr a műtét után új információkat nem tudott megtanulni, minden reggel el kellett kísérni a munkahelyére, mert nem talált oda, és ott minden reggel mindenkinek újra bemutatkozott. Régmúlt dolgokra azonban kiválóan visszaemlékezett, hiszen ezek az emléknyomok az ép agykéregben tárolódtak, a hippocampusra csak az új memória bevéséséhez van szükség. A hippocampus feladata tehát az egyes érzékszervi információk társítása a memórianyomok tartós beégetése során. 

I. 2. AZ IDEGSEJTEK SZINKRONITÁSÁNAK BIZTOSÍTÁSA

A hippocampus és a teljes agykéreg mindezeket a feladatokat a szinapszisok már említett tartós megerősödésén keresztül végzi. A szakirodalom ezt a kulcsfontosságú jelenséget tartós potenciációnak nevezi, angolul Long Term Potentiation, azaz LTP. Ennek mechnizmusáról az elmúlt évtizedben hatalmas ismeretanyag gyűlt össze, megpróbálom az Önök számára a lényeget megragadni. Ha két összekapcsolt idegsejt pontosan egyszerre (10 milliszekundum, vagy annál kisebb időkülönbséggel) sül ki, azaz ad le elektromos jelet, akkor a köztük lévő kapcsolat, szinapszis tartósan meg fog erősödni. (Ennek ismerjük már a molekuláris mechanizmusát is, de bemutatására most nincs idő.) Ugyanez játszódik le akkor is, ha nem két, hanem többszázezer vagy millió sejt sül ki egyszerre ilyen precizitással. Azok is megerősítik egymással kapcsolataikat, és előszeretettel együtt fognak kisülni a jövőben is, s ez már jelenthet egy memórianyomot.

A memória bevésődésének egyik feltétele tehát a hihetetlen pontosan időzített együttes kisülése azoknak az idegsejteknek, amelyek az adott pillanatban éppen aktiválódnak, azaz információt hordoznak. Ha 10 milliszekundumnál nagyobb a különbség, akkor kapcsolatuk nem erősödni, hanem gyengülni fog. Ennek a precíz együttműködésnek, szinkronizációnak a biztosításáért felelősek a gátló idegsejtek. De hogyan lehet gátlás útján szinkronizálni? Ezt egy ismert példával lehet megvilágítani. Tételezzük fel, hogy itt valamennyien egy hatalmas medencében úszkálnak, én pedig egy több száz karú polip vagyok. Ha össze akarnám hangolni működésüket, azaz a légzésüket, akkor sok karom segítségével mindenkit lehúznék a víz alá, majd jó egy perc múlva egyszerre felengednék. Az első levegővétele garantáltan mindenkinek egyszerre történne. A több száz karú polip volt ebben a példában a gátlósejt, Önök pedig az általa beidegzett serkentő sejtek. Ha ezt a lehúzást és felengedést ritmikusan ismételgetném, akkor minden lélegzetvételük egyszerre történne, azaz szinkronizálódna, és kialakulna egy hullámtevékenység, a légzési és víz alatti fázisok váltakozása.

Itt azonban nem ezer, hanem több millió serkentő sejtről van szó, melyek működését több százezer gátlósejtnek kell szinkronizálnia. Mi az, ami a százezer gátlósejt működését hangolja össze, és teszi egyben ritmikussá? A példa mellett maradva, tételezzük fel, hogy sok ilyen medence van egymás mellett, és azok mindegyikében egy-egy polip, mindegyik szabadon merítgeti az embereket a víz alá. Kell hogy legyen egy szuperpolip, amelyik már nem az emberekkel foglalkozik, hanem az összes medence felett állva valamennyibe kinyújtja egy-egy karját, és az egyes medencékben lévő polipok működését hangolja össze.
A hippocampus esetében ez a szuperpolip a szeptum nevű agyterületen található pacemaker vagy ritmusgeneráló sejtek együttese. Ezekről egy Nature-közleményben igazoltuk, hogy szelektíven idegzik be a hippocampus gátlósejtjeit. Tehát ezek a pacemaker sejtek késztetik ritmikus szinkron aktivitásra a hippocampus gátlósejtjeit, azok pedig ebben a ritmusban szinkron hullámoztatják a több millió serkentő sejt ingerelhetőségét.

I. 3. BELSŐ VILÁGUNK SZABÁLYOZÓ SZEREPE
Eredményeink akkor váltak igazán izgalmassá, amikor kiderítettük, hogy a szeptum ritmusgeneráló sejtjein kívül más központok is vannak az agyban, melyek hasonlóan hatékonyan és szelektíven idegzik be az agykéreg gátló sejtjeit (azaz "szuperpolipként" működnek), és ezen központok közös tulajdonsága, hogy érzelmi és motivációs impulzusokat, valamint testünk általános fiziológiai állapotáról szóló információkat közvetítenek tudatos agyunk számára. Ez pedig azt jelenti, hogy tulajdonképpen magyarázatot találtunk a neuronhálózatok szerkezetének vizsgálatával arra, hogy miért képesek érzelmeink, motiváltságunk, vagy éppen fizikai állapotunk olyan drasztikus módon befolyásolni tanulási képességeinket, memóriánk tartósságát. Belső világunk "szuperpolipként" működve dönti el, hogy lesz-e az agykéregben szinkronizáció, s ha igen, milyen mértékű, frekvenciájú. A külvilág információinak agykérgi feldolgozása és elraktározása akkor hatékony, ha társítódik belső világunkból származó impulzusokkal, hiszen ez utóbbiak biztosítják az agyhullámokon keresztül a megfelelő pontosságú együttműködést a kódolást végző sejtek között. Ezáltal leszünk képesek az információ hatékony és szelektált eltárolására, agyunknak olyan, akár tudat alatti rekeszeibe, amelyekből a kreativitás is táplálkozik.

Ezek az eredmények és következtetések azt igazolják, hogy az érzelemvilág gazdagsága jelentősen befolyásolja tanulási képességünket, kreativitásunkat. Ezért kell oktatási rendszerünkben, elsősorban középiskolában, jóval nagyobb hangsúlyt kapnia az érzelemvilág gazdagítását szolgáló művészeti és erkölcsi nevelésnek. A lelki elsivárosodás jelei egyértelműen észlelhetők a mai fiatalság körében, amihez hozzásegít az internet, a számítógépek virtuális valósága, a szelektálatlan információáradat - de a hit és vallási erkölcs 40 éves száműzetése is. A művészeti élmények révén tárjuk szélesre a fiatalokban a befogadás folyosóját az agy és a külvilág között, hiszen ugyanezen a folyosón közlekedik az alkotóképesség is, csak ellenkező irányban. Ezáltal nem csak kreativitásunk nő, hanem emberségesebb emberekké válhatunk a pénz, az önzés és az érdekkapcsolatok világában.

II. A KANNABISZ HATÁSMECHANIZMUSA
Az ember persze mindig mindenre talál egy kényelmesebb, olcsóbb megoldást, még akkor is, ha az csak rövid távon tűnik eredményesnek. Ha nincs motiváció, kemény munkával szerzett sikerélmény, örömérzet, akkor megpróbálja mindezt egyszerű kémiai úton létrehozni az agyában, tudatmódosító, kábító- és egyéb szerekkel. Ebben az előadásban a legelterjedtebb kábítószerrel, a kannabisszal szeretnék foglalkozni.

Közel ötezer éve ismeri az emberiség az indiai kenderben, azaz a tudományos néven Cannabis sativa illetve Cannabis indica elnevezéssel illetett növényekben rejlő anyagok viselkedésre és egyes betegségekre gyakorolt jellegzetes hatását. Napjainkban az indiai vadkenderből készült marihuána (kannabisz) a legnagyobb mennyiségben fogyasztott tudatmódosító anyag világszerte. A kannabisz népszerűségét főleg viszonylagos és látszólagos biztonságának köszönheti, mivel más kábítószerekkel ellentétben nincs olyan dózisa, amely rövid távon az életre veszélyes lenne, és mert tartós használatával kapcsolatban az a tévhit terjedt el, hogy nem okoz függőséget.

A kilencvenes évek elejéig szinte semmit sem tudtunk az indiai kenderről és a benne található pszichoaktív kémiai anyagok hatásmechanizmusáról. Mindez nagyrészt annak tulajdonitható, hogy a kender bioaktiv hatóanyagának a pontos kémiai szerkezetét csak 1964-ben (épp 40 évvel ezelött) sikerült megállapitani.Az elmúlt 10-15 évben jelentős előrelépés történt ezen a területen, melynek komoly részese volt az MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet vezetésem alatt álló munkacsoportja is. Ma már tudjuk, hogy a növényben található több mint hatvanféle terpén-szerű vegyület közül a viselkedési hatások túlnyomó részéért a delta9-tetrahidrocannabinol (THC) nevű vegyület felelős, amely az agyban egy specifikus kannabinoid-receptorhoz (a CB1-hez) kötődve fejti ki hatását. 

A kannabisz hatásmechanizmusának megértéséhez tehát elsősorban a receptor (CB1) pontos lokalizációját kellett megismernünk, vagyis azt, hogy mely agyterületeken, milyen sejttípusokon, azok mely nyúlványain helyezkedik el, és milyen jellegű (serkentő vagy gátló) ingerületátvitelt szabályoz. Munkacsoportom határozta meg először ezeket az adatokat, és vont le belőlük fontos funkcionális következtetéseket. Fény- és elektronmikroszkópos vizsgálataink kiderítették, hogy mind a rágcsálókban, mind az emberben a CB1 receptorok az agykéreg gátlórendszerének specifikus elemeiben fordulnak elő nagy mennyiségben, a kolecisztokinin-tartalmú gátló idegsejtek axonális nyúlványain.

A tanulási képességek csökkenése
Az élettani és farmakológiai kísérletek bizonyították, hogy a CB1 receptor aktiválása csökkenti a gátló ingerületátvivő anyag (a gamma-amino-vajsav, GABA) felszabadulását e sejtekből, aminek következtében ez a sejttípus nem tudja megfelelő módon elvégezni feladatát. Ez a feladat pedig nem más, mint amiről az előadás első felében volt szó: a serkentő sejtek működésének szinkronizálása, az agyhullámok generálása, ami nélkül nincs memóriabevésés. Kísérleteinkben igazoltuk, hogy a kannabinoidok valóban csökkentik az agyhullámok amplitúdóját, a szinkronitás fokát. Így sikerült magyarázatot találni arra a kérdésre, hogy mi módon rontja le a kannabiszfogyasztás - az alkalmi droghasználat időlegesen, a rendszeres pedig tartósan - a tanulási képességeket.

Szorongásoldás
További hasonlóan fontos feladata ennek a gátló sejttípusnak, hogy az érzelmi és motivációs impulzusokat szállító pályák hatásait közvetíti. Ezek a pályák ugyanis szelektíven idegzik be ezt a sejttípust, mely segítségével beállítják a figyelem vagy koncentráltság normális szintjét. A kannabisz fogyasztásakor fellépő euforizáló hatás egyik komponense az, hogy a tónusosan jelenlévő, a normális működés szempontjából kívánatos mértékű fókuszáltságot (amit nevezhetünk akár egy egészséges "szorongásszintnek" is) feloldja. Ennek utóhatásaként azonban a kitérített inga ellenkező irányba lendül ki, azaz erősen felfokozott, abnormális koncentráltságérzés, szorongás lép fel. Ezt aztán a páciens újabb füves cigaretta elszívásával próbálja feloldani, ami jelzi, hogy máris kialakult a pszichikai és fizikai függőség. Ez utóbbira ma már számos állatkísérletes bizonyíték is van. Többek között patkányoknál kialakul az önadagolás, és a kannabinoidokkal krónikusan kezelt egyedekben közel 100 gén működésének (átíródásának) tartós megváltozását, kóros működését lehetett kimutatni DNS-chip technológiával. E gének többsége összefüggésbe hozható a tanuláshoz szükséges idegsejtnyúlvány-sarjadzással, kapcsolatok (szinapszisok) alakításával, drogtoleranciával és az idegrendszer alkalmazkodóképességével, tehát mindezen működésekbe már a génátíródás szintjén, tartósan beavatkozik a füvező.

A kannabinoid-receptorok és a szorongás kapcsolatára sikerült állatkísérletes bizonyítékot is szolgáltatnunk intézetünkben Dr. Haller József viselkedésbiológiai csoportjával együttműködve. Bizonyítottuk, hogy a kannabisz-receptor génjével nem rendelkező egerekben (CB1 génkiütött állatok) mért szorongásérték 5-szöröse a vad típusban mért értéknek. A CB1 receptor-aktiválás tehát szorongásgátló hatású. Az így ható szerek azonban kannabiszszerű anyagok, gyógyászati bevezetésünkre nincs esély. Sikerült azonban továbblépnünk, méghozzá az agy által termelt kannabiszszerű anyagok kihasználásának irányában.

III. AZ AGY ÁLTAL TERMELT KANNABISZSZERŰ ANYAGOK ÉLETTANI SZEREPE ÉS GYÓGYÁSZATI FELHASZNÁLÁSA

Az agy nem azért állít elő kannabinoid-receptorokat, hogy az ember marihuánával kábíthassa magát, hanem azért, mert vannak ezeknek a receptoroknak endogén (az agy által termelt) ligandumaik (specifikus hatóanyagaik) is, ezeket endokannabinoidoknak nevezzük. Közülük eddig kettőről - az anandamidról (arachidonoil etanolamin) és a 2-arachidonoil-glicerolról (2-AG) - rendelkezünk pontosabb információkkal. Ma már mindkét anyag bioszintézisének és lebomlásának útvonalait ismerjük, valamint a folyamatokban résztvevő enzimek jó részét is. Az anandamid és a 2-AG pontos feladatának tisztázása az agykutatás egyik legforróbb területe, éppen napjainkban tárja fel a tudomány ezt az új kommunikációs csatornát az idegsejtek között.
 
Már több mint 10 éve ismert, hogy az éppen rendkívül intenzív aktivitást mutató idegsejtek képesek a rájuk érkező gátlás csökkentésére. Ennek óriási jelentősége lehet a kódoló sejtek kiválasztódásában, a szignál/zaj arány emelésében. Mechanizmusáról eddig annyit tudtunk, hogy a nagyon aktív sejtek egy anyagot szabadítanak fel, ami megakadályozza a gátló ingerületátvivő anyag felszabadulását a rajtuk végződő gátló idegsejtnyúlványokból. Nicoll és San Franciscó-i munkacsoportja a Natureben közöltek egy nagy visszhangot kiváltó cikket, miszerint ez az anyag egy endokannabinoid, ugyanis a kannabinoid-receptorok blokkolásával vagy genetikai kiütésével a jelenség kivédhető. 

Visszatérve a szorongás terápiájához, megállapítottuk, hogy a CB1 receptor aktivációja szorongásgátló hatású, de "füves" cigarettát mégsem írhat fel az orvos. Meg lehet azonban nyújtani az endogén módon felszabaduló kannabinoidok hatását, ha a lebontásukat végző enzimet gátoljuk. Ehhez első lépésben bizonyítottuk, hogy a két endokannabinoid közül fiziológiás körülmények között a 2-AG, és nem az anandamid, vesz részt a CB1 receptor aktivációjában, ugyanis lebontó enzimének, a monoglicerid-lipáznak a gátlása megnyújtotta a hatás időtartamát. Ezek az eredmények új utakat nyitottak a szorongás farmakoterápiájában. Örömmel jelenthetem, hogy a Richter Gyógyszergyárral karöltve, a Nemzeti Kutatás-Fejlesztési Pályázat támogatásával már dolgozunk monoglicerid-lipáz gátló anyagok fejlesztésén.

IV. A KANNABIONIDOK SZEREPE A FÜGGŐSÉGBEN
 
Az addikció, vagy ahogyan manapság nevezik, a függőség, dependencia, mint neuropszichiátriai betegség idegsejthálózati mechanizmusairól is egyre többet tudunk. Néhány speciális, összekapcsolt agyterület hálózatát jutalmazási vagy kielégültségérzési központként ismerjük. Emberben ennek ingerlése intenzív örömérzetet okoz, de ugyanezt a hatást érhetjük el, ha ebben a központban dopamin szabadul fel. Bizonyított, hogy a kannabinoidok dopamint szabadítanak fel a kielégültségérzet központjában, ami a szorongás oldása mellett a másik alapvető komponense az euforizáló hatásnak. Súlyos probléma azonban, hogy rendszeres fogyasztás esetén ennek az idegsejthálózatnak megemelkedik az ingerelhetőségi küszöbe, azaz rendkívül nehéz lesz természetes úton - például célok elérésével, kitartó munkával szerzett sikerekkel - aktiválni ezt a központot. Egy füves cigarettával sokkal egyszerűbb, még emelkedett küszöb esetén is, öröm- vagy kielégültségérzetet elérni. Minden bizonnyal ez magyarázza, hogy a marihuána-fogyasztók között gyakori a céltalanság és alulmotiváltság, illetve a hedonizmus, a kielégülés folyamatos, esetenként gátlástalan keresése.

Az elmúlt egy-két év kutatásai derítették ki, hogy az alkohol és a kemény drogok (heroin, morfin) iránti függőség idegi mechanizmusaiban is az agy belső kannabinoid-rendszere - mint az öröm- és kielégültségérzet ideghálózatának egyik fő mediátora - játszik alapvető szerepet. Egy érdekes kísérletben azt vizsgálták, hogy részt vesz-e a kannabisz-receptor az egerek alkoholfüggőségének kialakulásában. Ha egereket minden nap alkoholos vízzel itatunk, akkor néhány hét múlva, ha választási lehetőséget kínálunk fel nekik víz és alkohol között, akkor minden esetben az utóbbit választják. Ha ugyanezt a kísérletet olyan transzgenikus egereken végezzük el, amelyekben a kannabisz-receptor génjét kiütötték (vagyis az endokannabinoidoknak nincs hol hatniuk), az alkoholfüggőség vagy preferencia nem, vagy csak nehezen alakítható ki. Ugyancsak állatkísérletek igazolják, hogy a heroin és a kokain is tartósan megnöveli az agyban az endokannabinoidok szintjét, ami magyarázza a drog utáni vágyat, motivációt és a visszaesést. A kísérletek során a kannabinoidok jelentősen elősegítették a visszaesést, fokozták az addikciót, a kokain és a heroin utáni vágyat, míg a kannabinoid-receptorok gyógyszeres blokkolásával sikerült ezeket a folyamatokat visszafordítani. Ez azt jelenti, hogy az addikció mint neuropszichiátriai betegség egyik potenciális gyógyszere a kannabinoid-receptor-antagonisták (receptorblokkolók) családjából kerülhet ki.

Az agy belső kannabinoid-rendszerére mint közös addikciós útvonalra utalnak a drog- és alkoholfüggőség genetikai rizikófaktorainak vizsgálati eredményei is. A dependencia 40-60%-ban genetikai hajlamosító tényezőkre vezethető vissza, a fennmaradó rizikókomponens a környezeti hatások rovására írható. Tavaly előtti eredmény, hogy az egyik, az addikció kialakulásával legközvetlenebb korrelációt mutató genetikai polimorfizmus az endokannabinoidok lebontásáért felelős enzim génjében található. Az addikcióra erősen hajlamosító enzimvariáns önmaga is hamar lebomlik, így nem képes kellő hatékonysággal eltávolítani a rendszerből a feleslegessé vált endokannabinoidokat. Így a fokozott kannabinoidtónus a kielégültség-központban a dopamin-ingerületátvitel csökkenését, és ennek következtében állandó drogkereső aktivitást, motivációt eredményezhet. A rendszeresen füvezők hasonló módon avatkoznak be saját endokannabinoid-rendszerükbe, és így jelentősen emelik a rizikóját a kemény drogok iránti addikció kialakulásának, hasonlóan a rossz endokannabinoid-bontó enzimet hordozó emberekhez.

A terhesség alatti kannabiszfogyasztás

Végül, de nem utolsó sorban, ki kell térnem a terhesség alatti kannabiszfogyasztás jelen tudásunk szerint felmérhetetlenül káros következményeire is. A legfrissebb állatkísérleti eredmények bizonyítják, hogy az embrionális agyfejlődésben az endokannabinoidok rendkívül fontos szerepet játszanak. Szabályozzák azoknak a szinkron idegsejtkisüléseknek a mértékét, gyakoriságát, amelyek a megfelelően gazdag elágazású, nagy információfeldolgozó és memóriakapacitással rendelkező idegsejthálózatok kifejlődéséhez elengedhetetlenek. A kannabisz-receptorok túlzott aktiválódása csökkent kapacitású, gyérebben huzalozott neuronhálózat kialakulását eredményezheti, míg alulműködése (antagonistákkal való gátlása vagy a receptor eltűnése a membránból) epilepsziát okoz. Ez utóbbi lehetőség napjainkban vált valós veszéllyé, ugyanis az USA-ban piacra került egy kannabisz-receptor-antagonista mint fogyást és dohányzásról való leszokást elősegítő szer. Ennek alkalmazása terhes anyáknál epilepsziás rohamokat indukálhat az embrióban. Egy olaszországi laboratóriumban igazolták, hogy kannabisszal kezelt vemhes patkány újszülötteinek agyában az idegsejtek közötti kapcsolatok megerősödése (ami a memória és tanulás alapja) kevésbé tartós, mint a normális újszülöttekben. Minden okunk megvan tehát azt feltételezni, hogy a kannabiszt fogyasztó anyák magzataiban gátolt az agykéreg sejthálózatainak fejlődése, így a születő csecsemő agyának információfeldolgozó képessége és memóriakapacitása jelentősen gyengébb lesz, mint amilyen lehetett volna.

V. MIT ÍGÉRNEK AZ IDEGSEJTEK KOMMUNIKÁCIÓJÁVAL KAPCSOLATOS FELFEDEZÉSEK?

Napjainkban szinte szemünk láttára tárul fel az idegsejtek egy új típusú, lipidek által közvetített kommunikációs mechanizmusa. Az idegsejtek különleges működésének, elektromos szignálgeneráló és továbbító képességének alapja a különleges fehérjemolekulákkal (receptorokkal, ioncsatornákkal, transzporterekkel) teletűzdelt lipidmembrán. Így nem is meglepő, hogy az ezekben a membránokban kiválóan oldódó lipidek speciális funkciókat töltenek be az idegsejtek működésének szabályozásában, specifikus interakcióba lépve a membrán fehérjéivel. Az intercelluláris kommunikációban betöltött szerepük mégis meglepő, hiszen a hidrofób anyagok mozgása a sejtek közötti vizes közegben rendkívül nehézkes. Ezt oldja fel a kiválóan diffundáló nitrogén-monoxid bekapcsolása a kaszkádba. Az NO indukálta endokannabinoid-szintézis és a CB1 receptor interakciójának szerepe a transzmitterürülés szabályozásában ma még talán csak a jéghegy csúcsát jelenti. A gáz-lipid szignalizációs útvonal, azon belül is az endokannabinoid-rendszer teljes feltárása elvezethet számos, ma még misztikusnak tűnő pszichiátriai kórkép - mint például a skizofrénia, pánikbetegség vagy szorongás - mechanizmusának megfejtéséhez, egy célzott és sikeres farmakoterápia ígéretével. A drogfüggőség idegsejthálózati alapjainak megfejtése és a rizikófaktorok további azonosítása pedig remélhetőleg eloszlatja a kannabinoidok ártalmatlanságába vetett tévhitet, és a belső kannabinoidrendszer gátlása révén új utak nyílhatnak meg a drog- és alkoholfüggés gyógyításában.

Együttműködő partnerek

Magyar Tudományos Akadémia, Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet

Neuroanatómia:
Gulyás Attila
Katona István
Maglóczky Zsófia
Mátyás Ferenc

Elektrofiziológia:
Hájos Norbert
Makara Judit
Módy István
Rancz Ede

Farmakológia:
Kőfalvi Attila
Sperlágh Beáta
Vizi E. Szilveszter

Viselkedésbiológia:
Bakos Nikolett
Haller József
Varga Balázs

Asszisztencia:
Goda Győző
Iványi Katalin
Lengyel Zoltánné
Simon Emőke

Antiszérumok:
Ken Mackie (Univ. Washington, Seattle)

CB1 KO egerek:
Catherine Ledent (Brüsszel)