Olyannyira, hogy a kétezres években öt évre visszavonult a színészkedéstől, persze ebben leginkább a családi élet játszott szerepet, több időt szeretett volna a gyerekeivel tölteni. Azért még szerepet vállalt Harrison Ford oldalán a Temetetlen múlt című thrillerben (Robert Zemeckis, 2000), a Nevem Sam című filmben (Jessie Nelson filmje az, ahol Sean Penn fullba nyomta a kretént, „Oscar bácsi meg nem gyütt"), valamint 2002-ben elvállalta élete első igazán negatív szerepét a Fehér leander-ben (Peter Kosminsky), amiért lelkendező kritikákat kapott.

Öt évnyi szünet után, 2007-ben tért vissza a filmvászonra a Hajlakk című musicalben és Neil Gaiman felnőtt fantasyjének adaptációjában, a Csillagpor-ban, ahol örökéletre vágyó gonosz boszorkányt alakít, meglehetősen ijesztően.

Az elmúlt 10 évben is remek szerepekben volt látható, kiváló rendezők mellett: Stephen Frears rendezte a Chéri - Egy kurtizán szerelmé-ben (2009), Garry Marshall a Szilveszter éjjel (2011) című romantikus komédiában, Tim Burton az Éjsötét árnyék (2012) című misztikus filmben, Luc Besson a Vérmesék-ben, Darren Aronofsky az Anyám! című zavarba ejtő pszicho-horrorban.

Utóbbiban az elmúlt 10 év legjobb Pfeiffer-alakítása látható, nem először emelkedik ki a többi színész közül, megtöltve valódi érzésekkel és tartalommal (az ebben az esetben tényleg mélyebb értelmezésekre számot tartó) karakterét.