Az ambiciózus édesanya először az ácsmesterség irányába tologatta fiát, amit az egy darabig kitartóan tanulgatott, de érettségi után megelégelte a vidéki életet, és New Yorkba költözött. Jóképű volt, kicsit olaszos arcú, kellően férfias, de nem túl macsós, éppen olyan külsővel, amilyent a reklámkészítők a legnagyobb előszeretettel használnak, ezért a modellkedés hamar pénzszerzési forrássá vált számára. 1987-ben már olyan mamutcégek tévéreklámaiban szerepelt, mint a Coca-Cola, Doritos, Levi's 501 Jeans. A Heinz ketchup reklámspotja, amelyben ő szerepelt, még Aranyoroszlán-díjat is nyert az 1987-es cannes-i filmfesztiválon.
1988-ban kezdett komolyan foglalkozni a színészettel. Színitanodába járt, elismert szakemberek irányították lépteit. Egy év múlva már szerepet kapott a TV 101 című sorozatban, és Los Angelesbe költözött. A felejthető sorozatocskák közben folyamatosan meghallgatásokra járt, a hollywoodi castingigazgatók azonban csak egy jó arcú fiút láttak benne, ezért néha beválogatták egy-egy olasz karakter eljátszására nagyobb filmekbe. A Jóbarátok készítőinek is jó időbe telt, amíg felfedezték Mattben a vérbeli komikust, és megszületett Joey Tribiani, a nem túl okos, ám annál viccesebb szoknyabolond karaktere, az egyik jóbarát. A női nézők kedvence, aranyosnak és mulatságosnak tartják Joey szerepében. Talán ez adott neki szárnyakat, és ennek az ösztönzésnek köszönheti a kétszeres Emmy-díjra való jelölését. További jelölései a két People Choice Award és a két Golden Globe-jelölés. Nagyjátékfilmekben eddig a 94-es Lookin' Italian-ben, az Ed-ben és legutóbb a Charlie angyalai második részében láthattuk, ahol Lucy Liu partnerét alakítja.
Magánéletében már nem fut a szoknyák után, mióta megismerte Melissa McKnight modellt. A szerelemből 2003 májusában lett házasság, a házaspár jelenleg első gyermekét várja. A valamikor kicsapongó életet élő Matt ma már hiszi és vallja, hogy Melissában megtalálta az igazit, tehát mindent megkapott az élettől, nincs szüksége kalandokra.
"A haverom, Michael Douglas mondta, hogy a házasság a helyes út, és én száz százalékban egyetértek ezzel" - nyilatkozta Matt egyik újságnak. "Volt idő, amikor szoknyapecér életet éltem, de annak már rég vége. Melissában megtaláltam a boldogságot jelentő stabilitást. A barátaim mindig megkérdik, nem sírom-e vissza a régi szép időket, és nevetnek, amikor azt válaszolom, az új szép idők sokkal jobbak."