A korábbi kiváló támadó játékosként éppen a PSV Eindhoven együttesétől igazolt 2001-ben a Manchester Unitedhez, ahol Sir Alex Ferguson irányítása alatt a világ legjobb csatárai közé emelkedett. Van Nistelrooy 2006-ban a Real Madridba szerződött, majd játszott a Hamburgban, és végül a Málaga csapatától vonult vissza 2012-ben.
A holland válogatottban játékoskarrierje során 70 alkalommal lépett pályára, 2014-ben pályaedzőként kezdett dolgozni a nemzeti csapatnál, majd 2016-ban utánpótlástrénertként csatlakozott a PSV-hez.
Az eindhoveni együttes felnőttcsapatának irányítását idén nyáron veszi át a 45 éves szakember, akinek ez lesz az első vezetőedzői megbízatása, és 2025-ig szóló szerződést kap.