Emlőrák: nyomozás gyilkos génhibák után

Két gén gyilkos mutációi

Kevés "rosszabb hírű" szakasza van az emberi DNS-állománynak, mint az 1990-es évek közepén megismert BRCA1 és BRCA2 jelzésű gének. Ezek hibás változatai állnak ugyanis az örökletes emlőrákok nagy részének hátterében, amelyek az összes emlődaganat mintegy 10%-át teszik ki (a BRCA rövidítés az angol breast cancer szavakból ered). Ha bármelyikük mutáns formában kerül át az utódba, akkor már az átlagosnál jóval nagyobb eséllyel fejlődhet ki a betegség.

Azokban a családokban tehát, amelyekben az emlőrák halmozottan fordul elő, Damoklész kardjaként lebeg a nők feje felett az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat megjelenésének kockázata. Az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet becslései szerint egyébként is minden nyolc nőből egynél megjelenik a betegség: a mellrák kialakulásának általános kockázata tehát 12,5%. Amennyiben azonban valaki mutáns BRCA-génnel rendelkezik, a valószínűség 50-85%-ra szökik fel! Nem csoda, hogy a kutatási kapacitások jelentős részét összpontosítják ezekre a génekre: mindkét gén a molekuláris onkológusok célpontjainak "top 10"-ében szerepel (csak a BRCA1-ről, a részletesebben tanulmányozott génről több mint kétezer tanulmány jelent meg napjainkig).

Őrzőkből gyilkosok

A BRCA1 és a BRCA2 kóros elváltozása nem közvetlenül felelős a daganat megjelenéséért. Ezek ugyanis ún. daganatelnyomó gének. Normális állapotban olyan nagyméretű fehérjéket kódolnak, amelyek a DNS-molekulák javításának folyamatában vesznek részt, ha azokat valamilyen károsodás éri (például sugárzás vagy rákkeltő anyagok hatására). Amennyiben a gének hibája miatt e fehérjék nem működnek megfelelően, akkor a DNS-állományban felhalmozódnak azok az elváltozások, amelyek tumor kialakulásához vezethetnek. Friss eredmény annak bizonyítása, hogy a BRCA1 közvetlenül a központi szerepet játszó daganatelnyomó gén, a p53 szabályozása alatt áll (a p53 szerepéről, "élet és halál uráról" lásd korábbi cikkünket). Az amerikai Nemzeti Természettudományi Akadémia folyóiratának májusi száma pedig arról számol be, hogy megerősítést nyert: a BRCA1 valóban, fizikailag is a DNS-molekulához kötődik, ahol aztán a javítási mechanizmust vezérli.

Állati modellszervezetek

A kutatások frontvonalában jelenleg a megfelelő állati modellszervezetek létrehozása áll. A két veszélyes génről eddig szerzett ismereteink ugyanis főleg "kémcsőben" (vagyis élettelen, ún. in vitro körülmények között), illetve sejtvonalakon végzett kísérletekből származnak. A rák kialakulása egy élő szervezetben azonban roppant összetett, sok lépésből álló folyamat, amelyet alapvetően befolyásol például az immunrendszer vagy a hormonrendszer állapota és működése is. Feltétlenül szükséges tehát, hogy a folyamatot élő szervezetben (in vivo) lehessen tanulmányozni.

Ezért már évek óta kísérleteznek olyan egértörzsek létrehozásával, amelyek megfelelően modellezik az örökletes emlőrákot (az egerek és emberek génjei 85-95%-ban megegyeznek). A kezdeti lépések 1996-ban nem sikerültek: ha a BRCA1 mindkét kópiáját (az apait és az anyait is) "kiütötték" - azaz olyan egereket hoztak létre, amelyekben normális hatásuk nem érvényesült -, akkor az egerek már embrionális állapotban elpusztultak, a DNS-ben felhalmozódó rengeteg kijavítatlan hiba miatt. Ha viszont az egyik kópiát meghagyták, akkor az egerek nem lettek fogékonyabbak az emlőrákra, mint normális társaik.

Három évvel később már siker koronázta az erőfeszítéseket: az egerek BRCA1 génjeiben egy "genetikai időzített bombát" helyeztek el, amely csak az ivarérés során lépett működésbe. A gének "felrobbantása" (használhatatlanná tétele) után néhány hónappal számos egérben kifejlődtek az emberi emlődaganatokhoz hasonló tumorok. Ezek genetikai elemzése sok információval szolgált a betegség kifejlődéséről, s számos gyógyszerkísérlet kezdetét alapozta meg.

Egyelőre nincs tökéletes modell

Jelenleg egy új felfedezés kínál új állati modelleket. Amerikai kutatók a Genes and Development júniusi számában arról számoltak be, hogy sikerült egy speciális mutációt egerekre átvinni, aminek következtében a BRCA1 gén által kódolt fehérjemolekulának csak egy része (a normális hosszúságúnak a fele) épült fel a sejtekben. Az egerek egy ideig normálisan fejlődtek, majd nagyméretű emlőtumorok alakultak ki bennük. Sőt, mivel a gén minden szövetben mutáns formában volt jelen, más tumorok is megjelentek (például különféle limfómák, karcinómák és szarkómák).

Az utóbbi fejlemény azért fontos, mert bár a BRCA1 (és valószínűleg a BRCA2) hibája nem csupán az emlőrákokra, hanem általában mindenféle rákra hajlamosíthat (kiemelkedő szerepük van az örökletes petefészekrákoknál is). Ez logikus is, ha a DNS-javítási folyamatok általános károsodására gondolunk. Az új modellszervezeteken tehát a BRCA1 általános hatását is tesztelhetik, bár eddig nem tisztázott okokból a két mutáns gén valóban bizonyos célszerveket, jelen esetben az emlőt és a petefészket részesíti előnyben.

Az előbbi nagyszerű eredmény mellett sajnos a mai napig nem sikerült olyan egértörzset létrehozni, amely az emlőrákok egyik legdrámaibb tulajdonságát modellezné. Az emlőben képződő tumorok igen hajlamosak a szervezetben való szétterjedésre, vagyis az áttétképzésre. Különösen könnyen adnak áttéteket a csontokba. Remélhető azonban, hogy hamarosan ez a probléma is megoldódik, így még hatékonyabban és pontosabban vizsgálhatják majd a sajnos szinte már népbetegségnek számító emlőrák kialakulását és gyógyítási lehetőségét.

Genetikai tesztek Magyarországon

A két gén mutációi genetikai tesztekkel kimutathatók ugyan, de azt nem lehet megmondani, mikor jelentkezik a betegség - ha egyáltalán jelentkezik. Hazánkban az Országos Onkológiai Intézet molekuláris biológiai osztályán végzik a legrészletesebb teszteket, világszínvonalon. Lehetőség van a BRCA1 és a BRCA2 teljes kódoló régiójának vizsgálatára, illetve tesztelhetik csak a gyakoribb mutációs pontokat is (a BRCA1 esetében eddig mintegy 600, míg a BRCA2 esetében kb. 450 különféle mutációról van tudomásunk). A szűrésre orvosi beutalóval lehet jelentkezni, s ha a betegség családtörténete a feltételeknek megfelel - halmozódás (azaz 2-3 eset), illetve egy korai megjelenés a családban - elvégzik a genetikai tanácsadással összekötött szűrést. A két gén teljes tesztjének ára az USA-ban 3000 USD. A már beteg nőknél mindenképpen végeznek ilyen vizsgálatokat.

S. T.

Ajánló:

A Scientific American cikke angol nyelven. Ha egy nőtől megkérdezik, milyen betegségtől fél legjobban, szinte bizonyosra vehető, hogy a mellrákot fogja említeni. És tévedés az hinni, hogy ez csak fiatal korban, meghatározható élethelyzetben és bizonyos foglalkozásúak esetében van így. Pedig a rákbetegségek közül éppen az emlőrák az, amelyik igen jó eséllyel gyógyítható. De a mell szimbolikus jellege miatt - hiszen a nőiesség és az anyaság testesül meg benne - különösen fájdalmas beletörődni az elvesztésébe.

Korábban:

2000. február 8. Az Aromasin nevű új mellrákellenes gyógyszer - amelynek az elérhetőségét január 24-én jelentette be a gyártó cég - nagy visszhangot váltott ki Németországban. A tabletta valóban jó klinikai eredményeket produkált, de sajnos ez sem csodaszer.