A legismertebb daganatelnyomó gén véd az éhezés és az alacsony oxigénszint ellen is, így alapvető szerepe lehet az élettartam meghosszabbításában.

p53: innentől átvesszük az ügyet

Már évtizedekkel ezelőtt kiderült, hogy bizonyos gének képesek megakadályozni a sejtek olyan jellegű átalakulását, amely daganatok képződéséhez vezet. Innen kapták nevüket is: daganatelnyomó (tumorszupresszor) gének. Az első tumorszupresszor gént 1970-ben találták meg, s azóta több mint egy tucatot fedeztek fel. Közülük talán legismertebb a p53 jelzésű, amely a genetikai állomány, vagyis a DNS-molekulák épségének megőrzésében játszik kulcsszerepet.

Illusztráció: a p53-fehérje (jobbra) egy DNS-molekulához csatlakozik

"A gén egy egyszerű fehérjét, a p53-at kódolja, amelyet normális állapotban gyorsan megemésztenek más enzimek. Egy bizonyos jelzés hatására azonban termelődésének üteme gyorsan nő és lebomlása szinte teljesen leáll. Hogy pontosan milyen jelzésről lehet szó, azt egyelőre a homály és bizonytalanság leple borítja, de a DNS károsodása ennek részét képezi. Úgy tűnik, hogy a károsodott DNS darabjai valahogyan riasztják a p53-at. Akárcsak egy bűnügyi vagy antiterrorista különítmény, a p53 is harci bázisokat alakít ki a sejtben. Ezután a p53 átveszi az egész sejt irányítását, akárcsak azon alakok egyike, akiket Tommy Lee Jones játszik, s akik megérkezve a bűntény helyszínére valami ilyesmit mondanak: "FBI, innentől átvesszük az ügyet". A p53 - főként más gének bekapcsolásával - két lehetőség közül enged választani a sejtnek: vagy megállítja az osztódását és DNS-ének megkettőződését, amíg a hibát kijavítják, vagy arra készteti, hogy öngyilkosságot kövessen el." (Részlet Matt Ridley hamarosan magyar nyelven is megjelenő, Genome c. könyvéből.)

Az "ügynök" új szerepkörökben

A Kalifornia Egyetem (Santa Barbara) kutatói fonálférgek tanulmányozása során felfedezték, hogy daganatelnyomó hatásán kívül a p53 jelentős szerepet játszik a környezetből érkező egyéb stresszhatások kivédésében, s elősegíti a hosszú életkor kialakulását.

A p53 valóban daganatelnyomó hatásáról ismert elsősorban. Mutációja a halálos rák majdnem meghatározó jellegzetessége; az emberi daganatok 55 százalékában a gén tönkremegy. Joel Rothman, a molekuláris biológia professzora szerint azonban az állatkísérletek alapján p53-gén ennél is alapvetőbb jelentőséggel bír: a rákkeltő anyagok elleni védelem mellett nagy szerepet játszhat a szervezet védelmében különféle stresszes állapotok alatt. A kijelentés egyelőre fonálférgek vizsgálatára alapul, de a férgek p53-as génje az emberi változatnak minden jelentős részletét tartalmazza.

Az emlősök - így az ember is - a p53-as génnek három formáját tartalmazza, amelyek feladatukat tekintve átfedik egymást. Mivel a férgekben a génnek csak egy verziója van jelen, sokkal könnyebb vizsgálni a hatását az egész szervezet szempontjából.

Egyértelmű, hogy a p53 a férgekben is a rák ellen dolgozik, öngyilkosságba küldve a menthetetlen, genetikai állományukban helyrehozhatatlan sérüléseket szenvedett sejteket - az ún. "genotoxikus stressz" áldozatait. A genotoxikus stressz a DNS-t károsító környezeti hatások - főleg kémiai anyagok és sugárzások - miatt alakul ki.

A kutatók azonban nagy meglepetésre azt találták, hogy a p53 meghosszabbítja a férgek élettartamát, amikor azokat éheztetik. Az elmúlt évek felfedezésinek következtében - miszerint mind a gének, mind egyes hatóanyagok drámai módon képesek meghosszabbítani a kísérleti állatok életkorát - a fonálférgek, konkrétan a Caenorhabditis elegans nevű faj az öregedésbiológiai kutatások első számú sztárjává lépett elő.

A kutatók azt is megállapították, hogy a p53 segíti a férgek túlélését alacsony oxigénszinten. Ember esetében a szövetek oxigénhiánya számos súlyos betegséget, például szívinfarktust vagy agyér-katasztrófát okoz.

Ugyanakkor ezzel ellentétesnek tűnő, korábbról ismert hatás, hogy a p53 riasztása akkor is megtörténik, ha a sejt kezd kifogyni az oxigénjéből. Ez a tumorsejtek egyik diagnosztikus jellemzője. A rákos sejtek növekvő gömbjének belsejében kifogyhat a vér utánpótlása, így a sejtek fuldokolni kezdenek. A rosszindulatú tumorok úgy oldják meg ezt a problémát, hogy jelzéseket küldenek a környezetükbe, amelyek nyomán új, a daganatba hatoló erek képződnek - jellegzetes, a rák ollóira emlékeztető artériák, amelyről a betegséget elnevezték. A legígéretesebb új rákellenes gyógyszerek némelyike éppen ezt az angiogenezisnek nevezett folyamatot, vagyis az új véredények kialakulását gátolja. Máskor azonban a p53 ráeszmél arra, hogy mi történik, s megöli a tumorsejteket, mielőtt a vérutánpótlás megérkezne.

Az új felfedezések azt sugallják, hogy a p53 az emberi élettartam meghosszabbításában is szerepet játszhat - daganatelnyomó hatása mellett azzal is, hogy a környezet egyéb stresszhatásainak következményei ellen véd. A felfedezés új eszközöket adhat a kutatók kezébe új rákellenes szerek kifejlesztéséhez, s elősegítheti annak megértését, hogyan befolyásolja a stressz az élettartamot.

Az ügynök fegyverei

A p53 olyan gén, amely más gének működését serkenti. Ez úgy valósul meg, hogy a p53 által kódolt fehérje, a p53-fehérje a DNS-molekula megfelelő szakaszaihoz kapcsolódik, s ott elindítja bizonyos gének információtartalmának átírását, vagyis a fehérjeszintézis első lépését (szaknyelven ún. transzkripciós faktorként működik; a transzkripció a DNS információtartalmának átírása a fehérjeszintézishez szükséges RNS-re).

Ha a genetikai anyagot (DNS-állományt) károsodás éri - például valamilyen roncsoló vegyi anyag, sugárzás, vagy éppen hibás másolás hatására -, akkor a sejtmagban megnő a p53-fehérje mennyisége. Ez két utat nyithat a sejt számára a vészhelyzetből való kitörésre. A p53 más gének aktiválásán keresztül vagy nyugalmi állapotba viszi a sejtet, ahol megtörténik a DNS kijavítása, vagy - súlyos sérülés esetén - öngyilkosságra készteti.

Mindeddig keveset tudtunk arról, pontosan hogyan történik meg a p53 aktiválása a DNS sérülése esetén. Az már korábban is kiderült, hogy a sérülést speciális fehérjék érzékelik, s ezek hatására a p53-as fehérjeszintek percek alatt felépülnek.

A jelenlegi felfedezésről beszámoló cikk a Science oldalain jelent meg (C. elegans p53: Role in Apoptosis, Meiosis, and Stress Resistance; W. Brent Derry, Aaron P. Putzke, and Joel H. Rothman Published online September 13 2001; 10.1126/science.1065486).

S. T.

CANCER-PREVENTING GENE PROTECTS AGAINST STRESS AND EXTENDS LIFE SPAN IN WORMS
Az angol nyelvű beszámoló a Kalifornia Egyetem (Santa Barbara) honlapján található meg (kattintson a News/Events, majd itt a News Releases linkre).

Science
http://www.sciencemag.org/