Programozott sejthalál: ki a leggyengébb láncszem?

Ön egyszerre csak egy dologra tud koncentrálni? - kérdezhetné egy molekuláris Máté Krisztina az öngyilkosságra készülő sejttől.

Emberi kromoszómák láthatóvá tett telomérákkal (sárga színben)

A sapkák újrakötése

Az eddigi kutatások során általában a telomérák átlagos hosszúságát mérték. A "védősapkák" száma a kromoszómák számától függ, s nem azonos hosszúságúak. Egy vizsgált sejtcsoportban az átlagos hossz csökkenését tekintették a teloméra-funkcióvesztés előfutárának.

Korábbi, élesztővel végzett kísérletek során bizonyították, hogy a telomérák funkcióvesztése direkt módon vezet a genetikai állomány (genom) instabilitásához, különböző mutációk felhalmozódásával. Az is kiderült, hogy a telomeráz nevű enzim (amely képes újraépíteni a telomérákat, mintha újrakötnénk egy lebomló sapka részeit) mesterséges bekapcsolásával megelőzhetők ezek a folyamatok (Jennifer Hackett és David Feldser, Cell, 2001. aug. 10.). (A telomeráz enzim normális állapotban csak néhány sejttípusban működik. Ilyenek például azok a sejtek, amelyekből az ivarsejtek alakulnak ki - erre azért van szükség, hogy a genetikai állomány integritása nemzedékről nemzedékre fennmaradjon. A tumorsejtek ugyanakkor valamilyen módon képesek bekapcsolni a telomerázt, így végtelen módon képesek osztódni, azaz halhatatlanokká válnak.)

A legrövidebb sapka a ludas

Carol Greider és munkatársai (Johns Hopkins Orvosi Egyetem) most arról számoltak be a Cell c. szaklapban, hogy valójában a legrövidebb "sapka" az, ami meghatározza az adott sejt sorsát. A kutatók azzal a céllal végezték kísérleteiket, hogy mélyebben pillanthassanak a rák és a telomérák kapcsolatába - ki akarták deríteni, valójában mi váltja ki a genom instabilitását, s hogyan véd ez ellen a telomeráz.

A vizsgálatok során két genetikailag módosított egértörzs egyedeit keresztezték. Az egyik törzs tagjai csak igen rövid telomérákkal rendelkeztek, s nem működött bennük a telomeráz. A másik törzsnél az enzim aktív volt (mesterségesen "bekapcsolták"), s ennek megfelelően az egyedek hosszabb telomérákkal rendelkeztek.

A keresztezésből született utódok átlagos teloméra-hosszúsága átmenetinek bizonyult a szülőkéhez képest, azaz sem túl kicsinek, sem túl nagynak nem mutatkozott. Hangsúlyozni kell azonban, hogy ez átlagos hosszúság, s a telomérák fele rövid, fele pedig hosszú volt - ez teljesen érthető, ha figyelembe vesszük, hogy minden egyes kromoszómából egy anyai és egy apai példány került az utódba (vagyis egy rövid és egy hosszú telomérás).

Az utódok a telomeráz enzim működésének szempontjából két csoportra oszlottak: mintegy 25%-uk működőképes telomerázzal rendelkezett.

Nem számít az átlagos hosszúság

A nem működő telomerázzal rendelkező egerek sejtjeinek vizsgálatából kiderült, hogy a kromoszómákkal kapcsolatos problémák akkor kezdődnek meg, amikor az első (vagy az első kettő) kromoszóma telomérája csaknem teljesen elfogy. A sejtosztódás során ezek a kromoszómák egymással, illetve saját kópiáikkal ragadtak össze (kromoszóma-mutációk). Az igen rövid telomérákat a sejt valószínűleg kromoszóma-törésnek értelmezte. Egy ilyen esemény pedig rendszerint megállítja a sejtciklust, vagy beindítja a programozott sejthalál mechanizmusát. A teloméra-hosszúság átlagos növekedése tehát nem segített a sejteken: a sejthalálnak ugyanolyan gyakoriságát mutatták, mint rövid telomérás szüleik.

A másik egércsoport vizsgálatok során az is kiderült, hogy a telomeráz egy igen "lusta" enzim: csak azokat a telomérákat hosszabbítja meg, amelyek a legrövidebbek, s azokat is csak olyan mértékben, hogy funkcionális szempontból éppen megfelelőek legyenek. A telomérák átlagos hosszúságát tehát nem növeli jelentős mértékben, csak a legkritikusabb pontokon hat, s ezzel a minimális erőfeszítéssel védi meg a sejtet.

Összegezve: az utódok két csoportjának átlagos teloméra-hosszúsága között gyakorlatilag nem volt különbség, sejtjeik sorsa azonban drámai módon különbözött.

A kutatók szerint ezek az eredmények alapvetően változtatják meg a telomérák szerepéről kialakult képet, s új terápiás célpontokat nyújthatnak a daganatos betegségek elleni küzdelemben.

A részletes beszámoló a Cell 2001. október 5-ei számában jelent meg (The Shortest Telomere, Not Average Telomere Length, Is Critical for Cell Viability and Chromosome Stability; Michael T. Hemann, Margaret A. Strong, Ling-Yang Hao, and Carol W. Greider).

S. T.

Ajánlat:

Losing Function Of Telomeres Depends On Shortest One
Angol nyelvű információk a UniSci honlapján.

Johns Hopkins Orvosi Egyetem

Cell

Korábban az [origo]-ban:

Fehérje védősapkák az emberi kromoszómák végein
2001.05.15. A Howard Hughes Medical Institute és a Colorado Egyetem kutatói olyan fehérjemolekulákat azonosítottak, amelyek egyfajta védősapkaként kapcsolódnak az emberi kromoszómák végeihez. A felfedezésnek nagy jelentősége lehet a sejtek öregedését és különféle emberi betegségeket vizsgáló kutatásokban.