Élet-halál ura és a rák: új terápiás lehetőségek

2005.05.05. 9:43

A tumorok egyik felében a p53 gén mutáns változata, másik felében a gén termékének, a p53 fehérjének hibás, elégtelen vagy gátolt működése igazolható. Az ígéretes terápiás próbálkozások az alapkutatás hatalmas apparátusára támaszkodnak.

Az 1970-es évek végén több vírusról feltételezték, hogy szerepe van a rák különböző fajtáinak kialakulásában. Ilyen volt többek között az SV40 majomvírus, amelyről David Lane, a londoni Imperial Cancer Research Fund laboratóriumában kimutatta: egyetlen lényeges, T-antigénnek nevezett fehérjét termel, amely a normál sejtet drámai módon daganatsejtté alakítja. Méghozzá úgy, hogy hozzákapcsolódik a gazdasejt egy fehérjéjéhez. Ezt az 53 000 dalton molekulasúlyú fehérjét p53-nak nevezte el. Feltételezte, hogy a T-antigén valamilyen módon megváltoztatja a p53 működését.

Bert Vogelstein mutatta ki a Johns Hopkins Rákkutató Központban, Baltimore-ban, hogy számos tumor esetében a p53 hiányzik vagy hibás. Ezt követően Lane megvizsgált több száz konzervált daganatmintát, és ezek mintegy felénél talált megváltozott p53 kifejeződést. Azóta nagyon sokan vizsgálták a p53 fehérjét, és kiderült, ez a sejtben élet-halál ura, dönt afelől, hogy a sejt életben marad-e vagy sem.

A kismértékű károsító hatások különböző jelzőfehérjék útján aktiválják a p53-at, amely négyes csoportokba kapcsolódik össze, és leállítja a sejt osztódásának a folyamatát, időt adva ezzel a károsodás kijavítására. Ha a sejt károsodása olyan mértékű, hogy ez már nem lehetséges, akkor a p53 indukálja a sejt pusztulását, ezzel védi meg a szervezetet attól, hogy a károsult sejtekből daganat keletkezzék. A különböző környezeti hatások, például az ultraibolya fény, vagy a cigarettafüst egyes anyagai a p53 génjének mutációját eredményezhetik, melynek nyomán ez a javító mechanizmus sérül. A sérülés annyira specifikus, hogy ennek alapján utólag meg lehet mondani, milyen karcinogén hatásra következett be. Ma már ismert, hogy számos, rákkal kapcsolatba hozható vírus olyan fehérjéket termel, amelyek elhallgattatják a p53 fehérjét. Ilyen például a humán papillomavírus, amely a méhnyakrák kialakulásában játszik szerepet.

A p53 gén károsodásának korrigálására felmerült a génterápia, annak lehetősége, hogy ép gént vírus-hordozóval juttassanak a sejtbe. Egy kínai biotechnológiai vállalat tavaly kifejlesztett módszere sugárterápiával kombinálva a fej-nyaki tumorok mintegy 64 százalékában eltávolította a daganatot. Európában és az Egyesült Államokban hasonló terápiás eljárással folynak klinikai kísérletek.

Miután a génmutációk legtöbb esetben a p53 alakjának megváltozását okozzák, szerkezetét és ezzel működőképességét kisméretű fehérje-fragmentumok hozzátapasztásával próbálják visszaállítani. Klas Wiman munkatársaival a Karolinska Rákkutató Intézetben talált egy kisméretű molekulát, amely ráksejtek tenyészetében képes volt visszaállítani a p53 funkcióját. Steven Dowdy a marylandi Howard Hughes Orvosi Kutatóintézetben egy peptiddel előrehaladott petefészek-tumoros egerekben vissza tudta állítani a p53 működését, és ezzel az állatok túlélési ideje hatszorosára növekedett.

Miután csak a daganatsejtek felénél tapasztalható a p53 mutációja, a másik felénél a p53 változatlan, a terápiás megközelítések szempontjából is fontos a háttérben húzódó folyamatok ismerete. Már tudjuk, hogy a p53 a biokémiai reakcióutak rendkívül bonyolult, normális körülmények között passzív hálózatát vezérli, amely csak akkor aktiválódik, amikor valamilyen rendellenesség lép fel. Ilyenkor a p53 szintje gyorsan emelkedik, de nem a termelődése gyorsul, hanem a lebontása lassul. Első lépésként a p53 molekulák a már ismertetett négyes csoportokban kapcsolódnak össze, és aktiválják azokat a géneket, amelyek a sejtosztódást leállítják, illetve a sejt önmegsemmisítő programját elindítják.

Számos daganatterápiás módszer létezik már, amely ezt a mechanizmust aktiválja, hátrányuk azonban, hogy az aktiválást elsősorban DNS-károsodások szándékos előidézésével valósítják meg, ami persze potenciálisan további mutációkat okozhat.

Másik, ígéretesebb lehetőség a p53 lebontását végző folyamatok blokkolása. A sejt normál esetben egy Mdm2 nevű protein hozzákapcsolásával gátolja a p53 működését. Ez megakadályozza a molekulák összekapcsolódását, illetve gyorsítja lebomlásukat. Az Mdm2 és a p53 interakcióját bizonyos peptidekkel gátolni lehet, egy gyógyszergyártó cég már ki is fejlesztett egy olyan kis molekulát, amely valóban képes egerekbe ültetett emberi daganatok növekedését leállítani.

Forrás: Medical Tribune (a kiadó engedélyével)

KAPCSOLÓDÓ CIKKEK