Egy kutatás meglepő eredményei szerint az áttétképződés bizonyos szakaszában a tumorsejtek "követeket küldenek" előre a "kiszemelt" szervbe, azaz a leendő áttét helyére. Ezek a sejtek készítik elő a terepet a tumorsejtek megtelepedéséhez és elszaporodásához.

Áttétképződés: egy összetett folyamat

A tumorsejtek egyik legveszélyesebb tulajdonsága, hogy kilépve a közös kötelékből - amelyet kialakulásuk helyén, a primer (elsődleges) daganatban együtt képeznek - képesek a véráramon keresztül a szervezet bizonyos helyeire elvándorolni, és ott újonnan elszaporodni. Ez a folyamat az áttét- vagy metasztázis-képződés, amelynek pontos mechanizmusa mindmáig feltáratlan1,2. Az áttétek kialakulása után a betegség már szerényebb reményekkel kezelhető, így a folyamat tisztázása elsődleges fontosságú.

Az áttétképződés szabályozott biokémiai útvonalakon keresztül zajlik le4,5, de egyes lépései még ismeretlenek számunkra. A szabályozott mód többek között azt jelenti, hogy a szervezet akármelyik pontján nem alakul ki áttét, csak bizonyos meghatározott helyeken. Így például a legtöbb tumoros elfajulás másodlagos célpontja a tüdő, illetve a máj. Az viszont, hogy miért pont ezek a szervek váltak az átalakult sejtek célpontjaivá, és hogyan történik a "meghódításuk", valójában a mai napig rejtély. Amit a fentieken kívül biztosan tudunk az az, hogy a megtelepedést követően a tumorsejtek érképződés (angiogenezis) kiváltásával biztosítják maguknak a szinte korlátlan szaporodás lehetőségét, hiszen a véráramon keresztül lehetővé válik számukra a légzési gázok, a tápanyagok és egyéb komponensek felvétele, illetve leadása.

Az áttét fejlődése során azt is figyelembe kell venni, hogy a tumorsejtek képesek a környezetükben lévő még egészséges sejteket is "utasítani", hogy "segítsék" fennmaradásukat és terjedésüket. Jó példa erre a csontáttét kialakulása. Ekkor a tumorsejtek olyan fehérjét (mellékpajzsmirigy-hormon függő fehérje, PTHrP) termelnek, amivel a csont alapállományának lebontására kényszerítik az egészséges csontsejteket. E degradáció következtében6 többek közt átalakító növekedési faktor (TGF) szabadul fel, ami viszont a tumorsejteket serkenti további PTHrP-termelésre és szaporodásra.

Egy meglepő kísérlet

De vajon szerepe lehet más sejteknek is a metasztázis folyamatában? Melyek lehetnek e folyamat legkorábbi lépései? Ezekre a kérdésekre kereste a választ R. N. Kaplan (Kaplan, R. N. és társai. Nature 438, 820-827 oldal, (2005)) és kutatócsoportja.

Kaplanék3 kísérleteinek célja az volt, hogy egérmodellek segítségével kövessék a tüdőáttét kialakulása során vándorló sejteket. Ehhez először létre kellett hozniuk egy megfelelő egérpopulációt, amely alkalmas a kísérlet kivitelezésére. Sugárzással kiölték az egerek csontvelejét, s olyan csontvelői sejtekkel helyettesítették, amelyeket zöld fluoreszcens fehérjével jelöltek meg. Erre azért volt szükség, hogy a mintavétel után könnyen láthatóak legyenek a sejtek mikroszkóp alatt. Ezt követően az egerek bőrébe tüdőkarcinóma sejteket (hámeredetű tumorsejtek) vagy melanoma sejteket (pigmentsejt-eredetű tumorsejtek) injektáltak. Ezeket vörös fluoreszcens fehérjével jelölték. Azt remélték, hogy az injektált sejtek a bőrben elsődleges tumorokat alakítanak ki, majd egyes sejtek ezekből kiszakadva a véráram útján a tüdőbe jutnak, ahol másodlagos tumort képeznek.

Ehhez képest megdöbbentő dolgot tapasztaltak. Az injektálást követő 12-14. napon ugyanis nem a várt, vörös színű, tumoreredetű sejtek tűntek fel először a tüdőben, hanem a zöld, csontvelői-eredetűek. A vörös színű sejtek csak később, a 18. napon jelentek meg a légzőszervben, s a 23. napra tehető a mikrometasztázisok formálódásának ideje. Ekkor a tumorsejtek 95 százalékkal nagyobb mennyiségben voltak már jelen a tüdő ezen részében, mint a mikroszkóp alatt zölden világító csontvelői-eredetű sejtek.

Ennek ismeretében a kutatók megismételték a kísérletet, annyi módosítással, hogy nem tumorsejtekkel, hanem magával a tumorsejt-kultúrával injektálták az egereket. Ez azért jelent fontos minőségi változást, mert a sejtkultúrában maguk a tenyésztett sejtek jóval kisebb százalékban fordulnak elő, mint az általuk termelt különböző anyagok. A kísérlet így is a fenti eredményt adta, amiből arra a következtetésre jutottak, hogy a tumorsejtek által termelt faktorok a felelősek a csontvelői-eredetű sejtek mozgósításáért. Az egerekbe a detektálást követően intravénásan juttattak be még tumorsejteket, amelyek 93 százaléka négy nap elteltével már megtalálható volt a tüdőben.

Tumorsejtek felderítői

Mi lehet mindennek a magyarázata? Miért érkeznek a csontvelői-eredetű sejtek előbb az áttétképződés helyére, mint maguk a tumorsejtek?

A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a csontvelői sejtek - mint a tumorsejtek előfutárai - megtelepedésük révén előkészítik a környezetet az utóbbiak számára. A tumorbiológiában is használható ugyanis a niche ("környezeti fülke") fogalma - homológ magával az ökológiai niche-sel -, ami ez esetben annyit takar, hogy a tumorsejteknek szükségük van egy meghatározott környezetre, ahol képesek alkalmazkodni az azon belül ható erőkhöz, és kihasználni a helyi fiziológiai lehetőségeket a fennmaradásukhoz, szaporodásukhoz. Így Kaplanék szerint a tumorsejtek azért mozgósítják a csontvelői sejteket, hogy azok teremtsék meg számukra a megfelelő, premetasztatikus (a metasztázis kialakulása előtti, megtelepedéshez szükséges) környezetet.

Ezek után persze még mindig számos kérdés maradt megválaszolatlan a kísérlet kapcsán. Például a vizsgálat folyamán használt csontvelői sejteket még nem tudják azonos állapotban izolálni. Így az injektált egerekbe különböző fejlődési stádiumú és típusú sejtek kerültek, amelyeknek természetesen a tulajdonságaik is eltérőek. Ezért nem lehet tudni, hogy vajon minden csontvelői-eredetű sejt részt vett-e a premetasztatikus niche kialakításában, vagy azoknak csupán egy speciális csoportja?

A különböző fejlődési stádiumú sejtek jelenlétét a kísérletsorozat folyamán izolált faktorok és receptoraik milyensége is alátámasztja. Kimutatható volt ugyanis például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 1 (VEGFR1), amely az ún. hematopoetikus progenitor sejtekre jellemző molekula. (A hematopoetikus progenitor sejtek olyan éretlen, csontvelői-eredetű sejtek, amelyek képesek a szervezetben eloszlani, és ahol szükséges, ott létrehozni az érett vér- és csontvelői sejteket.)

Hogy a fenti kérdésre választ kaphassanak, Kaplanék egy, a receptorra specifikus antitesttel (amely meggátolja a receptor aktiválódását) kezelték a kísérleti egereket, s ily módon sikerült meggátolniuk a premetasztatikus niche kialakulását. Hogy ezt az eredményt megerősítsék, megismételték a kísérletet olyan csontvelői-eredetű sejtekkel is, amelyek egyáltalán nem voltak képesek kifejezni az említett receptort. Ezek után pedig a kutatók különböző, emberi tumorokból származó primer tumorok és nyirokcsomó-áttétek tanulmányozásába kezdtek, s itt is sikerült kimutatniuk olyan sejteket, amelyek VEGFR1-et hordoznak a felszínükön. Feltételezhető tehát, hogy a VEGFR1-et hordozó hematopoetikus progenitor sejtek felelősek a premetasztatikus niche létrehozásáért.

A csontvelői-eredetű sejtek egyéb funkciói

A tumorsejtek olyan faktorokat termelnek, amelyek a jövőbeli metasztázis helyén lévő normál fibroblaszt (kötőszöveti) sejteket fibronektin előállításra késztetik. A fibronektin egy fehérje, ami a sejtközötti térhez (extracelluláris mátrix) kapcsolja a sejteket, és segít a szöveti struktúra kialakulásában és fenntartásában. Ezért a fibronektin-fehérjék talán dokkolóhelyül szolgálhatnak az érkező csontvelői-eredetű sejtek számára. Ezek az elsőként érkező sejtek pedig ún. integrineket (alfa-4béta1 és alfa4béta7) termelnek. Az integrinek hozzákapcsolódnak a fibronektinhez, amin keresztül sejt-sejt kapcsolatok kialakulását segítik elő. A csontvelői-eredetű sejtek rendelkeznek proteáz (fehérjebontó) aktivitással is, ami azért szükséges, hogy mozogni tudjanak az extracelluláris mátrixban. A fehérjebontás következtében azonban felszabadulhatnak egyes növekedési faktorok (például VEGF), amelyek szintén fenntartják a premetasztatikus niche fejlődését. Kísérletesen a szerzők kimutatták, hogy a VEGFR1-et tartalmazó csontvelői-eredetű sejtek hozzájárulnak a tumorsejtek kapcsolódásához és motilitásához, és azt feltételezik, hogy ez talán a szervezeten belül is így zajlik. Szerepük azonban a tumor formálódását és az érképzés növekedését tekintve ellentmondásos7.

A fent leírt folyamatok végbemenetele természetesen nem varrható pusztán a VEGFR 1 nyakába. A jelsorozat minden tagja, így az integrinek és más kapcsolófehérjék, TGF-ß, proteázok, VEGF stb. felelős a metasztázis kialakulásáért, így az útvonal gátlószereire (inhibitoraira) nagy figyelem fordítódik. Hiszen közöttük keresgélve és kombinálva rálelhetnek a kutatók azokra az anyagokra, amelyekkel megakadályozható vagy megszakítható az áttétképződés. Az eddigi eredmények alapján erre valószínűleg egy anti-VEGFR, vagy egy ehhez hasonló molekula lehet leginkább alkalmas. Ahhoz viszont, hogy ennek felderítése minél gördülékenyebben és gyorsabban valósulhasson meg, fontos lenne a klinikai kísérleti tesztelőrendszer olyan irányú átalakítása, ami lehetővé tenné annak minél hatékonyabb idomulását a metasztázis molekuláris biológiájához.

Török Katalin

Az eredeti cikkben hivatkozott cikkek:

1. Weiss, L. et al. J. Pathol. 150, 195-203 (1986).
2. Pasqualini, R. & Ruoslahti, E. Nature 380, 364-366 (1996).
3. Kaplan, R. N. et al. Nature 438, 820-827 (2005).
4. Steeg, P. Nature Rev. Cancer 3, 55-63 (2003).
5. Sawyer, T. K. Expert Opin. Invest. Drugs 13, 1-19 (2004).
6. Mundy, G. Nature Rev. Cancer 2, 584-593 (2002).
7. Garmy-Susini, B. & Varner, J. A. Br. J. Cancer 93, 855-858 (2005).