Génmódosítás magyar módra - olcsóbb, gyorsabb, hatékonyabb

Újabb briliáns megoldást könyvelhetünk el a magyar kutatók javára az élettudományok területén. A Bősze Zsuzsanna és Kacskovics Imre vezette kutatócsoportok által kidolgozott technikával jóval hatékonyabban lehet a gyógyászatban használt ellenanyagokat előállítani az eddig használt módszerekhez képest, méghozzá 40%-kal olcsóbban és kevesebb állat felhasználásával. A "szuperimmunizálásnak" is nevezett új módszert már szabadalmaztatták.

Ellenanyagok: ötmilliárd dolláros piac

Amikor a szervezetünkbe valamilyen testidegen anyag - például kórokozó - kerül, az immunrendszer azonnal támadásba lendül, hogy megfékezze a behatolót. Az immunsejtek egy csoportja ellenanyagokat, más szóval antitesteket kezd termelni, amelyek hozzákapcsolódnak a kórokozókhoz. Ez sokszor elegendő a semlegesítésükhöz, máskor e jelölés hatására újabb, a kórokozó elpusztítására, eltakarítására irányuló, a korábbiaknál sokkal hatékonyabb reakciók indulnak be.

Az ellenanyagok terápiás alkalmazása az 1970-as években vette kezdetét. Az ellenanyagokat felhasználják például immunhiányos vagy fertőző betegek kezelésére, de tumorterápiás szerekként is alkalmazzák őket. A diagnosztikában azt a tulajdonságukat aknázzák ki, hogy bármilyen molekula ellen lehet ahhoz fajlagosan kapcsolódni képes ellenanyagot előállítani. Az ellenanyagokat tartalmazó gyógyszerek éves forgalma a világpiacon ma mintegy 5 milliárd dollárra tehető. Ennek körülbelül a fele emberi eredetű ellenanyagok terápiás felhasználását jelenti, a másik felét állatok termelik, főként diagnosztikai és kutatási célokra.

Magyar újítás: genetikailag módosított állatok

Egy hazai szakemberek által kifejlesztett módszer nagy előrelépést jelent ezen a területen. A hagyományos módszerekhez képest lényegesen nagyobb mennyiségben és jóval rövidebb idő alatt állítottak elő diagnosztikai és terápiás célra fordítható ellenanyag-molekulákat genetikailag módosított egerek vérében. Ezt úgy érték el, hogy mesterségesen megnövelték az ellenanyagok életidejét az állatokban. Az ellenanyagokat ugyanis - ahogyan minden egyéb vérbe kerülő molekulát - egy idő után felveszik és lebontják az erek falát alkotó sejtek. A molekulák életidejét tehát az határozza meg, hogy mennyi ideig képesek a keringésben maradni.

Az új magyar módszert több éves alapkutatás előzte meg - mondja Kacskovics Imre, az ELTE Immunológiai Tanszékének docense. Egyrészt szerették volna megnövelni az általuk vizsgált tehenek tejébe kiválasztott, humán kórokozók elleni antitestek mennyiségét, másrészt az ellenanyagok életidejének szabályozásában fontos, úgynevezett újszülöttkori (neonatális) Fc receptor (FcRn) génjének működését vizsgálták.

Ezek a receptorok, amelyek a vérerek falát alkotó sejtekben találhatók, megkötik a sejtekbe került ellenanyagokat (ezek közül is kizárólag az ún. IgG típusúakat) és a sejtből visszajuttatják azokat a vérkeringésbe. Ezzel ezek a molekulák megmenekülnek a sejtekben zajló lebomlástól, amely minden más molekulát megsemmisít. E folyamatra jellemző, hogy a receptor adott mennyiségben fejeződik ki, tehát ha túl sok ellenanyag kerül be a sejtbe (ha például magas a vérben az ellenanyagszint), akkor annak csak egy kis részét képes megmenteni ez a mechanizmus, a többi lebomlik.

Mindezen elvi megfontolások alapján Bősze Zsuzsanna, a gödöllői Mezőgazdasági Biotechnológiai Kutatóközpont tudományos tanácsadója, biológusa munkatársaival közösen olyan genetikailag módosított egereket állított elő, amelyek sokkal nagyobb mennyiségben fejezik ki ezt a receptort, mint a normál állatok (lásd az alábbi ábrán).

Ismeretes, hogy az orvostudományban mindennapos gyakorisággal alkalmaznak ellenanyagokat, amelyek előállításához a kísérleti állatokat rendszeresen oltani (immunizálni) kell azzal az ágenssel (pl. egy elölt kórokozóval), amellyel szemben az ellenanyagokat termelni szeretnék. E folyamat eredményeként az állatok szervezete ismételten találkozik az immunválaszt kiváltó reagenssel, és erre egyre hatékonyabb, sőt egyre nagyobb mennyiségű ellenanyagtermeléssel válaszol. Minél inkább feldúsul azonban az ellenanyagszint a vérben, annál gyorsabb annak lebomlása is, hiszen a receptor mennyisége és ezzel védő tevékenysége korlátozott. A kutatók által kidolgozott új eljárás lényege éppen az, hogy az általuk előállított állatok szervezetében sokkal nagyobb mértékű e receptor mennyisége, és ezáltal az értékes ellenanyagmolekulák lényegesen nagyobb hányada menekül meg a lebomlástól. A mérések szerint ezekben az állatokban az ellenanyag koncentrációja a vérben a hagyományos módszerekhez viszonyítva 3-4-szeresére növekedett. A folyamatot FcRn keresztül ható szuperimmunizálásnak nevezik.

A kutatócsoport legújabb eredményei egy új, korábban ismeretlen mechanizmust is feltártak. Kiderült, hogy a receptor szerepe nem csupán az értékes ellenanyagok védelme, de alapvető szerepet játszik az immunfolyamatok kialakulásában is. Ennek kapcsán kiderült, hogy a transzgenikus állatokban jelentősen megnőtt az ellenanyag-termelésben részt vevő sejtek száma. Ennek köszönhetően ezekben az állatokban a nagyobb mennyiségű ellenanyag megjelenése egyfelől a hatékony védelem, másfelől viszont a fokozott termelés eredője.

Bármilyen ellenanyag gazdaságosabban, gyorsabban és kíméletesebben

A magyar kutatók találmánya egyedülálló előnyöket biztosít a korábbi ellenanyag-előállítási módszerekhez képest. Mindenekelőtt 3-4-szer nagyobb mennyiségű hatóanyag nyerhető ki az állatokból, és az előállítás ideje is mintegy kétharmadára csökkent. Kevesebb ellenanyagválaszt kiváltó reagensre van szükség, hiszen a módszer hatékonysága miatt ritkábban kell immunizálni az állatokat. Az eljárás állatvédelmi szempontból is figyelemre méltó: kevesebb állattal dolgozik, s azok ritkább oltásával kíméletesebben működik. A korábbi módszerekhez viszonyítva a költségek mintegy 40%-a megspórolható.

További előny, hogy az így létrehozott állatok átörökítik a beültetett gént, azaz utódaikban bármeddig fenntartható a rendszer működése. Ez azt jelenti, hogy ha a jövőben ezzel a módszerrel nagy mennyiségű ellenanyag termelésére az egérnél alkalmasabb transzgenikus egyedeket, például nyulakat hoznak létre, akkor az alapító vonal előállítását és szaporítását követően olyan állomány alakítható ki, amelyben az ellenanyag termelésére egységesen jellemző a fent vázolt nagyobb hatékonyság. Hasonló célok elérése érdekében transzgenikus birkák előállításán is dolgoznak a skóciai Roslin Intézet munkatársaival közösen, amely annak idején Dollyval vált világhírűvé - mondja Kacskovics Imre.

A szakember szerint az új módszerrel lehetőség nyílik például egyes életveszélyes fertőzések elleni ellenanyag-terápia gyors kialakításra, vagy a biológiai terrorizmus elleni ütőképesebb védekezésre is. Olyan nehezen hozzáférhető anyagokat is hatékonyan lehet termeltetni állatok szervezetében, mint amilyenek például a kígyómarás elleni ellenmérgek. A megnövekedett ellenanyagtermelésnek, illetve az immunrendszer fokozott érzékenységének köszönhetően a módszer ma még pontosan nem látható, de jelentős előnyöket sejtet az ún. monoklonális ellenanyag-előállítás területén is.

Mivel emberi terápiára hosszú távon humán ellenanyagot lehet felhasználni, alakult már néhány olyan cég, amely úgynevezett transzkromoszómális állatokkal (ezek az emberi örökítőanyag egy relatíve jelentős hányadát hordozzák) emberi ellenanyagot képes előállítani humán terápiás célra. A magyar kutatók felvették a kapcsolatot ezekkel a cégekkel annak érdekében, hogy technológiájukkal ezekben az állatokban is fokozni lehessen az emberi ellenanyagok termelését. A jövőben így a két fél között együttműködő partneri viszony is kialakulhat.

Magyar szabadalom, magyarországi megvalósítás

Kacskovics elmondta, hogy a 2007 novemberében szabadalmaztatott eljárás megvalósítására alapítottak egy céget, amelynek működtetéséhez magyar és külföldi magánbefektetőket, továbbá egy nemzetközi szakemberekből álló, biotechnológiában tapasztalatokat szerzett menedzsmentet sikerült megnyerniük. Munkájukat egy szintén nemzetközi szintű tudományos testület is támogatja. A kutatási célok megvalósításához nagymértékben hozzájárul egy ősztől induló NKTH támogatás (326 millió Ft), amelynek kapcsán az ImmunoGenes egy konzorcium keretében valósítja meg a tervezett kutatás-fejlesztéseket, illetve kísérli meg a technológiát a piacra juttatni. E folyamat eredményeként egy magyarországi ellenanyagtermelő üzem létrehozását tervezik, amelyben az új technológiával előállított nyulak és juhok segítségével termelnének hatóanyagokat. A gyártás várhatóan három év múlva veheti kezdetét.

Az ellenanyagok szerepe az immunválaszban

A B-limfociták által termelt ellenanyagoknak funkció szempontjából két része van. Egyik részük az adott kórokozó felismerésében és fajlagos kötésében játszik szerepet, másik részükkel az immunrendszer sejtjeihez kapcsolódnak. Ennek köszönhetően válnak az immunválasz meghatározó elemeivé.

A kórokozók meghatározott pontjaihoz kötődve az ellenanyagok megjelölik azokat az immunrendszer sejtjei számára, amelyek így hatékonyabban képesek bekebelezni az idegen ágenseket. Az ellenanyagok egy része aktiválja a természetes immunitás részeként a vérben működő enzimrendszert (komplementrendszer), amely szintén a kórokozó pusztítását végzi, illetve az ellenanyagok olyan folyamatokat is elindítanak, amelynek eredményeként az immunsejtek a fertőzés helyére gyülekeznek.