Áttörés az idegkutatásban - meghatározták a glutamátreceptor szerkezetét

Amerikai kutatók egy fontos fehérje szerkezetére derítették fényt a központi idegrendszerben. Az agyban az egyik legfontosabb idegingerület-átvivő anyag a glutamát. Ez kötődik egy fehérjéhez, az úgynevezett glutamátreceptorhoz, és így befolyásolja az ingerület terjedését az idegsejtek között. A receptorról úgy gondolják, hogy kulcsszerepet tölt be olyan idegi folyamatokban, mint a memória és a tanulás. A glutamátreceptor szerkezetének ismerete többek közt megnyithatja az utat a neurológiai betegségek új kezelési módjai előtt is.

A glutamátreceptor szerkezetét már az 1960-as években történt felfedezése óta próbálják megfejteni a kutatók, de rendkívüli bonyolultsága miatt egészen mostanáig nem jártak sikerrel. Eric Gouaux, a portlandi Oregoni Egészségügyi és Természettudományi Egyetem fehérjeszerkezet-kutatója munkatársaival a Nature legújabb számában tették közzé a kristályosított receptor szerkezeti képét.

A kutatók a patkány glutamátreceptorát (GluA2) tanulmányozták. Sok ilyen fehérjéből kristályt növesztettek, majd röntgensugarakat bocsátottak át rajta (hasonló módszer segítette hozzá annak idején Watsont és Cricket a DNS kettős-spirál szerkezetének földerítéséhez). Az eljárás lényege nagyon leegyszerűsítve az, hogy a kutatók a röntgensugár kristályon való szóródásából atomi szintű képet nyerhetnek egyetlen fehérjéről.

A GluA2 receptor alakja hasonlít az Y betűre, és három fő részből áll. A tetején két villa helyezkedik el, amely lehetővé teszi a receptor módosulását. Alatta található az a rész, ahová a glutamát kötődik, és ezzel megnyitja az idegingerület átviteléhez szükséges ioncsatornát. A receptor alján helyezkedik el maga a csatorna, amelynek alakja a szerzők szerint olyan, mint egy "maja templom". A receptort négy alegység alkotja, amelyek kémiailag azonosak, de meglepő módon különbözőképpen vannak összehajtogatódva.

Emberekben a glutamátreceptorok a központi idegrendszer jelfogóiként működnek. Amikor a glutamát neurotranszmitter (idegingerületátvivő anyag) hozzákötődik a receptorhoz, megnyílik egy ioncsatorna az idegsejt membránjában, és lehetővé válik az ionok átáramlása a membránon. Ennek eredménye az elektromos impulzus továbbítása végig az idegen.

A glutamátreceptor alakjának megismerése nemcsak a receptor működésének jobb megértését teszi lehetővé a kutatók számára, hanem az olyan betegségek gyógymódjainak fejlesztését is elősegíti, amelyekben valami hiba keletkezik a rendszerben, például az epilepszia és az Alzheimer-kór esetében. Most már számításba lehet venni a receptor alakját, amikor olyan gyógyszereket terveznek, amelyek a receptorhoz kötve hatnak. Ha ismerjük a zár szerkezetét, könnyebb hozzá kulcsot tervezni, mondja Gouaux.

A glutamátreceptorok vizsgálatának jelentősége

Molnár Elek

Az eredmény hátteréről és jelentőségéről az [origo] megkérdezte a téma egyik legjelesebb nemzetközi szakértőjét, az angliai Bristol Egyetemen belül működő Bristol Neuroscience idegkutató központ professzorát, Molnár Eleket, aki a Nature-ben is kommentálta a cikket. Molnár professzor elmondta, hogy a glutamátreceptor-alegységek aminosavsorrendjét pontosan 20 évvel ezelőtt kezdték megismerni [Nature 342(6250):643-8], és ez indította meg e fehérjék szerkezetének vizsgálatát. A kezdeti feltételezéseket erősen befolyásolta a hasonló ioncsatornákról kialakuló kép, és ez tükröződött a korai glutamátreceptor-szerkezeti modellekben. Az 1990-es évek elején a laboratóriumi vizsgálatok rávilágítottak, hogy a glutamátreceptorok nem követik a más hasonló receptoroknál megfigyelt szerkezeti sajátságokat, és külön csoportot alkotnak. A glutamátreceptorok aminosav-sorrendjének más, már ismert fehérjékkel történő összehasonlítása sokat segített abban hogy a fehérje egyes részleteiről világosabb képet alkothassanak. Így alakult ki a glutamátreceptoroknak a bakteriális aminosavkötő fehérjék és a K⁺-csatorna szerkezetén alapuló mozaikszerű modellje.

A szakember elmondta: a membránfehérjék kristályosítása hatalmas kihívás. Mivel a glutamátreceptorok másodlagos kötéseken keresztül összekapcsolódó alegységekből állnak, tisztításuk és kristályosításuk különösen bonyolult feladat. Korábban a glutamátreceptoroknak csak egyes részleteit tudták vizsgálni, ami korlátozott információt adott a glutamátkötő terület szerkezetéről. A membránba ágyazott ioncsatorna és az alegységek összeillesztésében fontos szerepet játszó területek felépítése ismeretlen maradt.

A Nature-ben megjelent mostani tanulmányról Molnár professzor elmondta: ez az első eset, hogy egy glutamátreceptor fehérje (GluA2) teljes szerkezetét vizsgálták. Sikerült pontosan meghatározni az egyes részek egymáshoz való viszonyát és szimmetriáját. A korábbi vizsgálatok számára nem hozzáférhető részek szerkezetet is sikerült feltárni. Az alegységek összeilleszkedésének szabályai is világosabbá váltak. A modell tisztán mutatja, hogy mindegyik alegység külön glutamátkötő hellyel rendelkezik, ami eltér más hasonló ioncsatornáktól, ahol két szomszédos alegység alakítja ki a kötőhelyet. A szakember szerint ennek nagy gyógyszertani jelentősége van. A modell elősegíti a glutamát kötődése által kiváltott molekuláris változások megértését, ami végső soron az idegsejtek működését befolyásolja.

A glutamátereceptorok szerkezetének megismerése nagyban fogja segíteni a glutamátreceptorokkal specifikusan reagáló vegyületek előállítását. Bár a modell a GluA2 fehérje működés során felvett számos lehetséges átmeneti formáiból egy állapotot képvisel, így is jelentősen segíti a molekuláris szintű dinamikus átrendeződések megértését. Mivel a glutamátreceptor-alegységek nagyon hasonlítanak egymásra, a GluA2 fehérjével kapcsolatos megfigyelések jelentősen hozzájárulnak majd az egész család működésének és szerkezetének megértéséhez. A szerkezet megismerése lehetővé teszi célzottabb vizsgálatok megkezdését, ami fokozatosan tovább fogja javítani a glutamátreceptorok működésének megértését.

Noha az eredmények bíztatók, Molnár professzor fölhívta a figyelmet, hogy még sok munka vár a kutatókra, amíg a gyakorlatban is hasznosítani lehet ezeket. Bár a glutamátereceptor-alegységek szerkezete valószínűleg hasonló, nem árt megjegyezni, hogy a vizsgálatokhoz használt, pusztán GluA2 alegységekből mesterségesen kialakított receptorok nagy valószínűséggel nem léteznek az agyban. A természetben előforduló receptorok többféle alegységből épülnek össze, ami rengeteg, működésükben jelentősen különböző receptorkombinációt hoz létre - mondta Molnár.

További gondot jelent, hogy még mindig nem ismerjük az agy különféle területein előforduló glutamátreceptorok alegységeinek molekuláris összetételét. Nem teljesen értjük a fehérje dinamikus működését és egyéb fehérjékhez való kapcsolódását. E kérdések további vizsgálata szükséges ahhoz, hogy megértsük az agy működése szempontjából kulcsfontosságú glutamátreceptorokat.