Pontosabban lehet géneket szerkeszteni egy új módszerrel

Egy új genetika eljárással sikerült megjavítani azt a hibás génszakaszt, amely a súlyos véralvadási rendellenességért, a hemofiliáért felelős. A módszert egyelőre még csak egereknél alkalmazták, de remélhetőleg embereknél is használható lesz.

A Nature online kiadásában megjelent tanulmány az első, amely arról számol be, hogy élő állatban alkalmazták a "genomszerkesztés" nevű módszert, és klinikailag számottevő eredményt értek el. Ez fontos előrelépést jelent a génterápia több évtizedes fejlődésében. Olyan kezeléseket lehet kidolgozni a segítségével, amelyekkel kijavíthatók a betegséget okozó DNS-szakaszok.

A hemofiliában szenvedőknél egyetlen öröklött génmutáció akadályozza meg, hogy az érintettekben véralvadási fehérje képződjön. Ez spontán, sokszor életveszélyes vérzési eseményekhez vezethet. A szinte kizárólag férfiakban előforduló betegségnek kétféle formája van: a hemofilia A és B. Az egyik esetben a VIII-as, a másikban a IX-es véralvadási faktor hiányzik. A betegek kezelése abból áll, hogy gyakran adnak nekik véralvadási fehérjéket tartalmazó infúziót. Ez azonban drága eljárás és a szervezetet néha olyan ellenanyagok termelésére készteti, amelyek hatástalanítják a kezelés előnyeit.

Katherine A. High, a Philadelphiai Gyermekkórház hematológusa és génterápia szakértője munkatársaival genetikailag módosított enzimeket, úgynevezett cinkujj-nuklázokat használt a mutált DNS-szekvencia szerkesztésére (a cinkujj-nukleázok olyan enzimek, amelyek az örökítőanyag bizonyos pontjain képesek átvágni a DNS-molekulát). A kutatók kidolgozták annak módszerét, hogyan tervezhetnek az egyes specifikus génhelyeknek megfelelő cinkujj-nukleázokat. A IX-es faktor génjére specifikus cinkujj-nukleázt egy olyan DNS-szakasszal együtt tervezték és használták, amely helyreállította a vérzékenységnél károsodott génműködést.

A kutatók genetikai módosítással hemofilia B-ben szenvedő egereket hoztak létre. A kezelés előtt az egerekben nem sikerült kimutatni a IX-es véralvadási faktort. Ezután High és munkatársai kétféle vektort, azaz génszállító eszközt terveztek egy vírus (AAV) felhasználásával. Az egyik AAV-vektor hordozta a "szerkesztéshez" szükséges cinkujj-nukleázt, a másik pedig a gén jól működő változatát. Mivel ugyanabban a génben több különböző mutáció is okozhat hemofiliát, a folyamatban hét különböző kódoló szakaszt cseréltek ki, ami felölelte a hemofilia B betegséget kialakító mutációk 95 százalékát.

A génszerkesztés vázlata. A cinkujj-nuklázok kivágják a hibás génszakaszt (a), majd a vektorok közvetítésével beépül a hibátlan (vad) génszakasz (c, d)

A kutatók beinjektálták az egerekbe a génterápiás vektort, amelyet úgy alakítottak ki, hogy a májba vándoroljon, ahol a véralvadási faktorok képződnek. Azok az egerek, amelyekbe cinkujj-nukleáz/gén kombinációt juttattak, a kezelés után elegendő véralvadási faktort termeltek, és szinte normális idejűre csökkent náluk a véralvadás. A kontrollegereknél, amelyek olyan vektorokat kaptak, amelyekből vagy a cinkujj-nukleáz, vagy a gén hiányzott, nem figyelték meg az alvadási faktor szintjének növekedését, illetve a véralvadási idő csökkenését.

A javulás a tanulmány több mint nyolc hónapja alatt végig fennállt, és nem mutatkozott semmilyen toxikus hatás, sem a növekedést, sem a súlygyarapodást, sem a májfunkciót illetően, ami azt mutatta, hogy a kezelés jól tolerálható.

Az eljárás biztató perspektívát jelent az emberek kezelésében is. Az emberi alkalmazásig azonban még sok kísérletet kell elvégezni. Az in vivo (élőlényben végzett) genomszerkesztésnek még fejlődnie kell a terápiás használathoz, de ez képviseli a következő elérendő célt a génterápiák fejlődésében, mondja High.