Tíz évig készült az intelligens sebészkés

2013.07.25. 16:02

Óriási nemzetközi siker a magyar intelligens sebészkés, amely a legnehezebb esetekben is lehetővé teszi majd a daganatok operálását. Az iKnife feltalálója, Takáts Zoltán mesélt arról, miként fonódott össze pályája az immár világhírnévre szert tett találmány életútjával.

A tömegspektrometria Rómája

„A kutatóegyetem, ahol 2002-től posztdoktor voltam – kezd bele Takáts Zoltán –, Chicagótól délre fekszik, a semmi közepén. De akkor az volt a tömegspektrometria Rómája: aki igazán számított a szakmában, megfordult arrafelé.” A történet kezdetei tehát több mint egy évtizeddel ezelőttre nyúlnak vissza, amikor Takáts a Purdue Universityn (Indiana, Egyesült Államok), Graham Cooks professzor laborjában egy újfajta tömegspektrometriás technika kifejlesztésén munkálkodott.

A tömegspektrometria olyan vizsgálati (analitikai) módszer, amely a legkülönbözőbb anyagok azonosítására alkalmas annak alapján, hogy a belőlük felszabadított ionok milyen töltés/tömeg hányadossal rendelkeznek. Remek technika, mert szinte azonnal eredményt ad, viszont bármiféle méréshez először ionokat kell nyerni a vizsgálandó anyagból, és ez sokszor igen durva behatást igényel.

Takáts ZoltánForrás: MTI/Szigetváry Zsolt

A Takáts Zoltán által fejlesztett változat, az úgynevezett deszorpciós elektrospray ionizáció (DESI) két előnyös tulajdonságot egyesít. Egyfelől nem teszi ki nagyon extrém körülményeknek a vizsgált anyagot, így érzékeny biológiai molekulák – például fehérjék, lipidek – vizsgálatára is alkalmas. Másfelől nem igényel minta-előkészítést, ezért a biológiai anyagok mindenféle előzetes feldolgozás nélkül úgy vizsgálhatók, ahogy vannak. Jelentőségéhez illően a DESI módszer ismertetése a Science lapjain látott napvilágot 2004-ben; a közleményt első szerzőként Takáts jegyezte.

Élő emberben is működnie kell

Az intelligens kés – röviden iKnife – hosszú és sikeres karrierjét elindító gondolat ekkortájt született meg: miért ne lehetne az új technikát biológiai szövetek jellemzésére, azonosítására, megkülönböztetésére használni? Hiszen előnyös sajátosságai lehetővé teszik, hogy akár magából az élő szövetből is vizsgálatra alkalmas ionokat állítson elő. Takáts Zoltánnak az volt a meggyőződése, hogy ha frissen kivett és azonnal lefagyasztott szöveteken használható az eljárás, akkor egy élő állatban – vagy emberben – is működnie kell.

Miközben amerikai kollégái a Purdue Egyetemen más területekkel kezdtek foglalkozni, ő hazatérve próbált alkalmas helyszínt találni a kísérletek továbbviteléhez. Tóth Miklós kardiológus kutatóval, meglehetősen áldatlan állapotok közepette fogtak munkához a Kardiológiai Intézet kísérletes állatműtőjében. „A sebészeti eszköz és a tömegspektrométer együttes életkora biztosan meghaladta a negyven évet” – emlékszik vissza Takáts a nehézkes kezdetekre.

Az elöregedett műszerpark ellenére az elképzelés beválni látszott: az élő szövetekből tömegspektrometriásan értékelhető ionokat nyertek. A mintából kirepülő ionok többsége a módszer jellegéből fakadóan nem fehérjékből, hanem a sejthártyákat alkotó lipidekből származott. Szembekerültek azonban komoly technikai kihívásokkal is. A DESI-módszerben az ionok kiszabadításához a műtéti sebbe nagynyomású nitrogéngázt kellett vezetni, és ez az esetek többségében – feltehetőleg a gázbuborékok keringésbe jutása miatt – igen hamar végzett a kísérleti állatokkal. Nyilvánvaló volt, hogy bár a módszer jelentős előnyökkel rendelkezik, ebben a formájában sehogy sem lehet majd emberi alkalmazásra adaptálni.

A kutatások közben Takáts Zoltán – aki addig a Semmelweis Egyetemen kutatói állásban dolgozott amellett, hogy az Egyetem I. sz. Gyermekklinikáján működő anyagcsere-diagnosztikai laboratóriumot vezette – a koncepció kiteljesítésére, az eszköz kifejlesztésére, a várható szabadalmak bejegyzésére és a kifejlesztendő sebészi eszköz piaci hasznosítására MediMass néven céget alapított Budapesten. Az induláshoz jelentős hozzájárulást adott a magát innovatív hazai cégek támogatásával kitüntető befektető, „üzleti angyal”, Várkonyi Attila, a kiemelkedő magyar tudósok számára kétévente odaítélt Bolyai-díj egyik alapítója. Tallós Ákos, a cég ügyvezető igazgatója elmondta: a fejlesztésben jelenleg 16-an vesznek részt Magyarországon, és a munkában a kezdetek óta meghatározó szerepet játszik Balog Júlia biológus és programozó matematikus, Gödörházy Lajos vegyész, Szaniszló Tamás biológus és Szalay Dániel elektroműszerész.

Elszívócső a füstbe ment ionoknak

A kutatás során hamar sikerült megerősíteni, hogy a különböző szövetek valóban egészen eltérő lipidmintázattal rendelkeznek, vagyis a módszer elviekben alkalmas volt a szövetféleségek megkülönböztetésére. Takáts Zoltánnak feltűnt, hogy a masszív hőt fejlesztő elektromos sebészkés működés közben szabályosan elfüstöli a vágott szövetet, és felmerült benne, hogy ez a füst az elemezhető ionok gazdag forrása lehet – a DESI-ben alkalmazott nagynyomású nitrogén és magasfeszültség nélkül.

Szerkesztettek hát egy egyedi eszközt: az elektromos késre elszívócsövet fabrikáltak, amely közvetlenül a tömegspektrométerbe vezette a kés által elégetett szövet füstjét. És csodák csodája: a dolog működött. A füstben ugyanúgy ott voltak a szövetre jellemző, árulkodó lipidionok. Az új technika a gyors gőzionizációs tömegspektrometria (Rapid Evaporative Ionization Mass Spectrometry, REIMS) nevet kapta, s ezzel megszületett az iKnife őse.

Az analízis ráadásul teljesen valós időben zajlott, hiszen a tömegspektrumok a speciális elektromos sebészkéssel történő vágás közben szinte azonnal kirajzolódtak.

Forrás: MTI/AP/Sang Tan

Daganatos vagy nem daganatos?

Azzal ugyanakkor egyetlen sebészt vagy onkológust sem lehetett volna levenni a lábáról, hogy lám, itt egy új eszköz, amely a lipidösszetétel eltérései alapján megkülönbözteti egymástól a májat az izomtól, hiszen ezt a feladatot még egy kevésbé gyakorlott háziasszony is könnyűszerrel megoldja. Sebészi szemszögből a módszer attól vált volna érdekessé, ha kiderül, hogy az eszköz csakugyan megbízhatóan azonosítja az egyes szövetféleségeket, és különbséget tud tenni daganatos és nem daganatos szövet között. Innentől fogva ezért az iKnife e képességeinek bizonyítása lépett elő elsődleges céllá.

A feladathoz Takáts Zoltán Magyarországon a Nemzeti Technológiai Program keretein belül a Semmelweis Egyetemen és a Debreceni Egyetemen, valamint Németországban, a Giesseni Egyetemen talált együttműködő partnereket, és innentől, vagyis 2008-tól az ideje felét külföldön töltötte. A németországi laboratórium felállítását és a kollaboráció kivitelezését az Európai Kutatási Tanács 2 millió eurós pályázati támogatása tette számára lehetővé. Ebből az összegből már módja nyílott modern berendezések, mindenekelőtt egy korszerűbb tömegspektrométer beszerzésére.

Negyven hentesnél vásároltak májat

A patkányokon végzett kollaborációs vizsgálatok megnyugtatóan tisztázták, hogy az állatok életkora, táplálkozása és egyéb esetleges jellemzői nem módosítják számottevően az egyes szövetek lipidösszetételét. S mert laboratóriumi állatokon – amelyek rendszerint egyetlen (vagy néhány, de közeli rokonságban álló ) állattörzsbe tartoznak – nem lehet jól modellezni az emberek genetikai sokféleségét, a kutatók sertésmájak elemzésével igazolták, hogy a lipidtömegspektrum kevéssé függ a genetikai háttértől is.

„Negyven különböző hentestől vettük a májakat, hogy minél változatosabbak legyenek a minták” – meséli Takáts Zoltán. Valamennyi eredmény abba az irányba mutatott, hogy a lipidujjlenyomat csakugyan a szövetféleségek megingathatatlan, külső tényezőktől alig befolyásolt jellegzetessége. Minden készen állt a daganatok színre léptetéséhez.

Tumoros kutyákon kezdték

Takáts ekkor újabb elkötelezett kutatópartnerre lelt a lelkes és minden újra nyitott állatsebész, az Országos Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi Kutatóintézetben dolgozó Balogh Lajos személyében. A kezdeti daganatszövet-vizsgálatokhoz az általa műtött tumoros kutyák szolgáltatták a kísérleti anyagot.

Az itt szerzett tapasztalatok rengeteget segítettek a technika és a készülék tökéletesítésében. Eleinte még az is előfordult, hogy az ős-iKnife áramütéssel büntette Balogh doktort, ám idővel sokat finomítottak a szerkezeten. Mivel egy műtőben üzembe helyezendő készülékkel szemben alapelvárásnak számít, hogy elektromágnesesen ne zavarja a többi ott működő gépet, ne csapjon túlságosan nagy zajt, és a helyiség sterilitását se veszélyeztesse, a mintaelemző egységre zaj- és elektromágneses árnyékolást helyeztek, továbbá megoldották a hűtéséhez használt levegő szűrését.

Forrás: MTI/Szigetváry Zsolt

Az első emberi próbák

Az emberi kipróbálás felé a Debreceni Egyetem Patológiai Intézete jelentette az előszobát, ahová 2010-ben került át a berendezés, s ahol Dezső Balázs doktor közreműködésével már valódi emberi daganatos és ép szövetek összehasonlítására nyílt mód – igaz, első lépésben csak elhunytakon.

Az iKnife aztán itt, Debrecenben, a Damjanovich László professzor vezette Sebészeti Intézetben gördült először a világot jelentő deszkákra, vagyis a valódi műtő kövezetére. A sebészek közül Sasi-Szabó László volt az, aki elsőként vállalkozott az újdonság kipróbálására (a betegekből frissen eltávolított tumoros mintákon), és aki, debreceni és budapesti kollegáival együtt, azóta is nagyban hozzájárul a készülék működéséhez elengedhetetlen adatok gyűjtéséhez.

A világ egyik legrangosabb orvosi lapjában

Javarészt az itt végzett műtétek – sokkal kisebb hányadban a Takáts Zoltánnak 2012 óta munkahelyet adó londoni Imperial College klinikáin végrehajtott operációk – szolgáltatták az adatokat a közlemény, amely a múlt héten jelent meg az igen rangos Science Translational Medicine folyóiratban. Ebben a cikkben, melynek köszönhetően a találmány híre méltán járja be a világsajtót, a kutatók és sebészek arról számolnak be, hogy az iKnife segítségével a műtőasztalon, valós időben megállapítható, hogy a metszés a daganaton vagy ép szöveten halad keresztül. Ebben a dilemmában az orvosok eddig csak az érzékeikre, illetve a legalább 10-20 percet igénylő, és nem is mindenhol elérhető műtét közbeni szövettani vizsgálatra hagyatkozhattak. Az iKnife ezért gyorsasága és precizitása révén felbecsülhetetlen értékű támaszt nyújt a sebészeknek a daganat minél teljesebb eltávolításában és a környező ép szövet megkímélésében.

Itt tart most ez a jellegzetesen magyar – úgy értve: magyar szellemi tőkéből táplálkozó, ám kibontakoztatásához a hazai odaadás és szakértelem mellé jelentős külföldi hozzájárulást igénylő – orvosi-tudományos sikertörténet. Takáts Zoltánt a jövőről, az iKnife további perspektíváiról is kérdeztük. „Technikai oldalról egy prototípus kidolgozását tartom az elsőrendű célnak” – jelöli ki a fő csapásirányt a kutató. – „A mintaelemző egység belsejében még most is egy általános, kereskedelmi forgalomban kapható tömegspektrométer rejtőzik. Szeretnénk egy teljesen erre a célra specializált, egységes berendezést létrehozni, és e feladat iránt világszerte több nagy orvosiműszer-gyártó cég is komoly érdeklődést mutat. A prototípus birtokában aztán már meg lehetne kezdeni az engedélyeztetéshez vezető valódi klinikai kísérleteket.”

Óriási előrelépést hoz a daganatsebészetben

A feltaláló elmondása szerint a klinikai kipróbálásokba elsőként az emlőrákot, a különböző nőgyógyászati daganatokat (méh- és petefészekrák), a tüdő elsődleges és áttéti daganatait, valamint a húgyutak (elsősorban a vese) daganatait vonnák be. A petefészekrákra például az jellemző, hogy nagyon előrehaladott stádiumban szokták felfedezni, amikor a hasüregben már számos áttétje telepedett meg.

Az onkológiai tapasztalatok szerint, ha az áttéteknek több mint 90 százalékát sikerül műtétileg eltávolítani, azzal ugrásszerűen javítható a várható élettartam és az életminőség. Azonban a hasüreg rejtett zugaiban megbúvó áttétek puszta szemmel történő felismerése a legtapasztaltabb sebészt is próbára teszi, ezért segítség nélkül a 90 százalékos eltávolítási arányt szinte reménytelen megvalósítani. Az iKnife-tól azt várják, hogy ezt az eredményt rutinszerűen elérhetővé teszi majd azáltal, hogy a sebészeknek azonnali visszajelzést ad bármilyen obskúrus szövetcsomó mibenlétét illetően.

Általánosságban is paradigmaváltást remélnek az iKnife-tól a többszörös daganatok műtéti kezelése terén, ahol a nagyszámú rákos góc eltávolítása most heroikus erőfeszítéseket igényel, ezért nem ritka az az eset, hogy a beteget a műtőasztalon egyszerűen „visszazárják”, nehogy többet ártsanak neki, mint amennyit használhatnak. A tumoros gócok széleinek automatikus azonosítása viszont jelentősen felgyorsíthatja és megbízhatóbbá teheti az effajta nagyszabású műtéti vállalkozásokat is, amelyek ezért inkább részeivé válhatnak a mindennapi sebészi gyakorlatnak.

Mivel az iKnife nemcsak daganat és ép szövet, hanem a legváltozatosabb daganatféleségek között is különbséget tud tenni, az eszköz forradalmasíthatja az áttéti daganatok szöveti eredetének meghatározását is. Míg jelenleg egy tüdőből vagy májból eltávolított áttéti daganatról csak a hetekkel később megszülető patológiai lelet mondja ki, hogy honnan származhatott, az iKnife már a műtét közben ráirányíthatja a sebészek figyelmét, vajon melyik szervben lehet érdemes az elsődleges daganatot keresni, ha annak helye addig ismeretlen maradt.