Bár rendszerint nem is tudunk róla, mindannyiunk génállományában lappanganak egy-egy gén működését kikapcsoló mutációk. E természetes „génkiütések” feltérképezése nemcsak alapvető biológiai kérdéseket válaszol meg, de a gyógyszerkutatás számára is haszonnal kecsegtet.

A biológusok évtizedeken át csak úgy tudták egy kiválasztott gén működését megérteni, ha laboratóriumi egérben vagy más kísérleti állatban kiiktatták – szakzsargonnal élve: kiütötték – a kérdéses gént, és megvizsgálták a génkiütés hatását a szervezet működésére. Arra azonban, hogy a legérdekesebb modellrendszerben: magán az emberen tanulmányozhassák a génkiütések hatásait, egészen mostanáig várniuk kellett.

Mielőtt bárki aggódni kezdene: nem arról van szó, hogy a tudósok az egerek mintájára elkezdtek volna génmódosított emberi lényeket kreálni. Ehelyett normális, hétköznapi emberek génállományát – egészen pontosan génállományok ezreit, sőt millióit – böngészik végig, természetes génkiütések után kutatva. A természetben ugyanis bőséggel előfordulnak olyan spontán mutációk, amelyek egyik-másik gén működését kikapcsolják. Annak megértése, hogy egy-egy ilyen inaktiváló mutáció hogyan hat ki az érintett egyén egészségére, alapvető biológiai folyamatokra nyithat ablakot, és betegségek kezelésének új módozatait tárhatja fel.

A kép illusztrációForrás: AFP

Mindenkiben vannak génkiütő mutációk

A világ genetikusai október végén az American Society of Human Genetics konferenciáján, a kaliforniai San Diego-ban gyűltek össze, hogy megvitassák a nagy léptékű genetikai vizsgálatokban rejlő lehetőségeket. „Ennyit arról, hogy minden tudásunk csak az egerektől meg a patkányoktól ered” – utalt Daniel MacArthur, a bostoni Massachusetts General Hospital genomikai szakértője az általa vezetett csoport nagyszabású vállalkozására, melynek keretében 90 ezer ember génállományának fehérjekódoló részét – ún. exomját – fésülték át természetes génkiütést okozó mutációk után kutatva. A projekt során nem kevesebb, mint 200 ezer ilyen hatású génváltozatot azonosítottak. A szakértő hozzátette: most már, ha egy gén kiütésének vagy módosult működésének hatásait akarják kutatni, felkereshetik az embereket, akik az adott génhibát hordozzák, és közvetlenül ellenőrizhetik feltételezéseiket.

Márpedig génkiütést okozó mutációk mindannyiunkban szép számmal találhatók. Emlékeztetőül: sejtjeinkben minden génből két másolatot – egy anyai és egy apai eredetű kópiát – hordozunk. Átlagosan minden emberi génállományban 200 olyan gén van, amelyiknek csak az egyik másolatát iktatja ki egy mutáció; nagyjából 20 génünknek viszont mindkét példánya sérült valamely génkiütő mutáció következtében. Ám a teljes népességre vetítve bármely meghatározott gén kiütést okozó mutációi ritkák, ezért nagyon nagy számú egyént kell vizsgálni ahhoz, hogy az elvétve előforduló teljes génkiütések hatására fény derüljön. Néhány génhiba – különösen azok közül, amelyek betegséget okoznak – már régóta ismert. Génkiütő (vagy klasszikus genetikai kifejezéssel élve: funkcióvesztő) mutáció áll a cisztás fibrózis és sok más örökletes betegség hátterében. A legtöbb génkiütő mutáció azonban a jelek szerint ártalmatlan, sőt: némelyek még előnyt is jelenthetnek hordozójukra nézve. „Ezek az emberek a klinikum számára láthatatlanok, pedig biológiai értelemben rettentő informatívak” – hangsúlyozta MacArthur.

A bostoni csoport – sok más kutatóval egyetemben – eddig főként a genomikai adatokra koncentrált, de manapság ezeket egyre inkább próbálják összevetni a  kórtörténeti adatbázisokkal, hogy következtetni tudjanak a mutációk olykor nagyon finom egészségügyi hatásaira. Egy idén júliusban publikált, több mint 36 ezer finn alanyt felölelő kutatás, melynek MacArthur is részese volt, kimutatta, hogy azok az emberek, akikből hiányzik az LPA nevű gén működőképes változata, viszonylagos védettséget élveznek a szívbetegségekkel szemben. Egy másik, a finn népesség 2,4 százalékában fellelhető génkiütő mutáció viszont fokozhatja a magzati halálozás valószínűségét, ha a magzat mindkét génkópiáján hordozza azt.

A konferencián Bing Yu, a Texasi Egyetem Egészségtudományi Központjának (Houston, Egyesült Államok) kutatója beszámolt arról, miként vetették össze több mint 1300 ember mutációs mintázatát a vérükből kimutatott kb. 300-féle molekula szintjével. A csoport eredményei szerint az SLCO1B1 nevű gén mutációi kapcsolatban állnak a vér magas zsírsavszintjével, ami a szívbetegség egyik jól ismert rizikófaktora. A Wellcome Trust Sanger Institute (Hinxton, Anglia) tudósai pedig arról a meglepő felfedezésről tájékoztatták a hallgatóságot, miszerint 43 olyan gént találtak, amelynek kiütése egerekben végzetes, emberekben viszont a hiányuk semmilyen nyilvánvaló zavart nem okoz.

A kép illusztrációForrás: Thinkstock

Génfunkció és gyógyszerfejlesztés

A fentiekhez hasonló kutatásoktól azt remélik, hogy lassan annak a sok ezer emberi génnek a funkciójára is fény derül, amelyekről mindeddig keveset vagy semmit nem tudtunk. Azok az újonnan azonosított génfunkciók pedig, amelyek betegségek ellen védő, vagy éppen azokra hajlamosító biológiai útvonalakat mutatnak meg, a gyógyszerfejlesztés számára nyújthatnak kiindulópontot.

Egy új gyógyszercsalád máris kinőtt a genomikai kutatásokból: a PCSK9 jelű gént blokkoló vegyületeké. A PCSK9 egyes betegségokozó mutációit még a 2000-es évek elején fedezték fel olyan francia családokban, akikre az extrém magas koleszterinszint volt jellemző. Hamar rájöttek azonban, hogy más, a PCSK9-et inaktiváló (kiütő) mutációk éppen hogy csökkentik a koleszterinszintet: azoknak az embereknek, akikben a PCSK9 egyik kópiáját egy ritka mutáció kiiktatja, alacsony a koleszterinszintjük, és az átlagnál kevésbé hajlamosak a szívbetegségekre. Az első PCSK9-blokkoló gyógyszerek jövőre kerülhetnek a patikák polcaira, és a gyártók máris egymást tapossák a piaci részesedésért, ugyanis e termékek forgalma becslések alapján öt éven belül elérheti a 25 milliárd dollárt.

Genomikai mutációszűrés

Hozzáértők szerint a PCSK9-éhez fogható sikertörténetek százait, ha nem éppen ezreit rejti még a genomikai adatrengeteg. A forgatókönyv sok esetben hasonló lehet: találni kell egy olyan szert, amely utánozza az előnyös funkcióvesztő mutáció hatásait. Mark Gerstein, a Yale Egyetem (New Haven, Egyesült Államok) bioinformatikusa szerint különösen az öregedést lassító szerek felfedezése szempontjából jelenthet aranybányát a genomikai mutációszűrés. „Könnyű elképzelni olyan géneket, amelyek 25 éves korunkban hasznosak számunkra, de 75 évesen már kárunkra vannak” – mutatott rá a tudós.

Hasznos hozzájárulást adnak a mutációs kirakós játékhoz azoknak az embereknek a genomjai, akik eleve valamilyen betegség miatt keresik fel az egészségügyi ellátórendszert. Nazneen Rahman, a londoni Institute for Cancer Research orvosi genetikusa munkatársaival együtt 1000 brit páciensből gyűjtötte ki a génkiütő mutációkat. Munkájuk egyik fő tanulságául azt emelte ki, hogy ezek a mutációk jóval gyakoribbak, mint korábban gondoltuk. Különösen érdekes az, amikor ismeretlen eredetű, rejtélyes betegséggel jelentkezik valaki a genetikusnál. Az e páciensek genomjának elemzésekor talált génkiütő mutációk mind gyanúsítottá lépnek elő, és ha ismernénk a funkciójukat – ami az egész nagyszabású genomi hajtóvadászat fő célja –, könnyen rábökhetnénk arra, amelyik a betegség legvalószínűbb okozója.

Ugyanilyen érdekesek és rejtélyesek azok az esetek, amikor valaki egy ismerten betegségokozó génkiütést hordoz, szemlátomást mégis kutya baja. A MacArthurék által októberben közzétett, 63 ezer genomot tartalmazó mutációs adatbázisban ilyenek is akadnak. Ha a bennük azonosított mutációk nem a génszekvenálási módszer műtermékei, hanem valódiak, akkor ezek az emberek valamiképpen védettek az adott génkiütés betegségokozó hatásaival szemben. Titkuk megfejtése kevésbé szerencsésen járt mutánstársaik gyógykezeléséhez adhat kulcsot.