Örökre elaltathatják a herpeszvírusokat

Különböző herpeszvírusok mikroszkópos képe

A herpesz, mint tudjuk, jön-megy: az idegsejtjeinkbe fészkeli magát, nem lehet onnan kiirtani, és hol felébred, hol visszaalszik. Amikor ébren van, bajt csinál, ezért amerikai kutatók azt vizsgálják, hogyan lehetne örökre elaltatni.

Kutatások szerint a világon minden öt felnőttből négy hordozza a közönséges herpeszvírust (herpes simplex virus, HSV), azonban a fertőzöttek az idő java részében nem mutatnak tüneteket, mert a vírusok elbarikádozzák magukat az idegrendszerben, ahol nyugalmi – alvó – állapotba kerülnek, és ott is maradnak a gazdaszervezet élete végéig. Virológusok évtizedek óta intenzíven vizsgálják, mitől és hogyan reaktiválódik az alvó vírus, viszont a Princeton Egyetem (USA) munkatársai most először keresték arra a kérdésre a választ, hogy miért is nem alszik el a vírus rögtön azután, hogy a szervezetünkbe kerül.

A „csendesítés”-ként is ismert elalvás jelenségét, valamint az, hogy a vírus hogyan kerül ki ebből az állapotból, a kutatók rendszerint nagyon leegyszerűsített laboratóriumi modellrendszerben próbálják tanulmányozni: petricsészében nevelt idegsejteket fertőznek meg a vírussal, és figyelik, mi történik. Sajnos azonban in vitro, vagyis a laboratóriumi sejttenyészetben a herpeszvírus szinte folyamatosan éber, produktív fázisban van, és csak elég durva módszerekkel lehet elalvásra kényszeríteni – magyarázza Orkide Ozge Koyoncu, a Princeton molekuláris biológusa. Az egyik bevett eljárás során a szorosan összenövő sejteket elválasztják egymástól és a petricsésze felszínétől, és interferonnal – a szervezet saját vírusellenes hatóanyagával –, vagy más, vírusszaporodást gátló anyaggal kezelik őket, mielőtt a herpeszvírusokat a tenyészethez adnák. Ez kicsit olyan, mintha az emberi alvást kutató tudósok bunkósbottal ütnék le alanyaikat, majd abban reménykednének, hogy a padlón ájultan heverő testek normálisan és vidáman fognak ébredni.

Különböző herpeszvírusok mikroszkópos képe Forrás: Origo

Halk énekszóval ringatják álomba a vírusokat

Koyoncunak sikerült egy ennél jóval kifinomultabb altatási módot kidolgoznia, ami sokkal inkább ahhoz hasonlít, mintha halk énekszóval ringatnánk álomba a vírusokat. Az ő kísérleteiben a vírusok mindenfajta gátlószer hozzáadása nélkül, békésen szenderednek el. Kollégáival, Margaret MacGibeny doktorandusszal, Ian Hogue posztdoktorral és a labort vezető Lynn Enquisttel együtt Koyoncu az új, szelíd csendesítési módszernek köszönhetően rábukkant azokra a sejt- és vírus-eredetű tényezőkre, amelyek természetes körülmények között megakadályozzák, hogy a vírus elaludjon. Eredményeiket a PLoS Pathogens című folyóiratban adták közre.

Az új megközelítés fontos előrelépést jelent – hangsúlyozta a kutatásban nem érintett Felicia Goodrum Sterling, az Arizonai Egyetem rákkutató központjának immunológus professzora. „A herpeszvírusok látenciájának kutatásában a modellrendszeren áll vagy bukik minden. A területen dolgozó valamennyi csoport azon fáradozik, hogy primer sejtkultúrákban [nem daganatos, hanem egészséges szövetből származó sejttenyészetekben – a ford.], a lehető legkevesebb külső manipulációval érjen el eredményt. Ez az első olyan modellrendszer, amelyben gyógyszeres kezelés nélkül sikerült előállítani az alvó állapotot” – magyarázza Goodrum Sterling.

Koyoncu és munkatársai olyan sajátos sejttenyésztő technikát alkalmaznak, amely megőrzi az idegsejtek alapvető szerkezetét. Az élő szervezetben az idegsejtek egy – sajátos esetekben két – hosszú nyúlványt növesztenek, amelyeken az idegi impulzusok utaznak. Ezek a nyúlványok döbbenetesen hosszúak lehetnek a sejtek mérettartományához képest: a leghosszabbak azok, amelyek a gerincvelőtől a lábujjunk hegyéig futnak. Az érző idegsejtek a kétnyúlványos fajtához tartoznak: hosszabb, külső nyúlványuk kiérhet egészen a bőrbe, ahol felveszi az érző információt, míg belső, rövidebb nyúlványuk a gerincvelő sejtjeivel létesít összeköttetést. Az idegsejt teste, amely a sejt genetikai anyagát és egyéb sejtszervecskéket tartalmazza, a két nyúlvány között, a gerincvelő közelében található.

Idegsejt Forrás: AFP/SPL

A herpeszvírusok egyik legérdekesebb tulajdonsága az, hogy ezeken az axonnak nevezett nyúlványokon képesek oda-vissza utazni. A fertőzés maga a test felszínén történik, ahonnan a vírusrészecskék az axonok metróalagútjain vonatoznak be a szervezet mélyén bújó idegsejttestbe, ott is a sejtmagba, ahol biztonságba helyezik saját genetikai információjukat. Az ily módon elsáncolt vírus aztán tetszőleges időre – néha csak napokra, de olykor évekre – nyugalmi állapotba kerül. Amikor aztán Csipkerózsika-álmából felébred, új vírusrészecskék gyártásába fog, amelyek ugyanazokat az axonokat használva ezúttal kifelé, a testfelszín irányába utaznak, és létrehozzák a jól ismert herpeszes sebeket, amelyeken keresztül a fertőzés más gazdákra is tovaterjed. Ritka esetekben a vírusok az agy felé veszik útjukat, ahol súlyos betegséget, agyvelőgyulladást okozhatnak.

A hagyományos kísérleti rendszerben, ahol az alvó állapotot durva, a sejteket szétválasztó kezeléssel érték el, az idegsejtek elvesztették természetes architektúrájukat: a sejttestek visszahúzták hosszú, finom nyúlványaikat, így a herpeszvírusok természetes fertőzési útvonalát eleve lehetetlen volt modellezni. A Koyoncu és munkatársai által kidolgozott megközelítésben a sejteket olyan speciális, többkamrás tenyésztőedényben növesztik, amely elősegíti és fenntartja az idegsejttestek és axonjaik térbeli szétválását, így a vírus életciklusának valamennyi fázisa – beleértve a sejtnyúlványban zajló utazásokat és a sejtmagi eseményeket – mikroszkóp alatt kitűnően tanulmányozható.

Antivírus-program

Koyoncu azt tapasztalta, hogy ha az idegsejteket nem körbelocsolja vírussal, ahogy a korábbi kísérleti modellben szokták, hanem célzottan az axonvég felől „kínálja meg" őket kis számú vírusrészecskével, akkor a kórokozók a sejtmagba utazás után mindenféle külső beavatkozás nélkül alvó állapotba kerülnek. Az idegsejtek ugyanis amint rájönnek, hogy megfertőződtek, bekapcsolják természetes védekező programjukat, és lecsendesítik a beérkező idegen genetikai anyagot. Ahogy a herpeszvírus bejut az idegrendszerbe, az idegsejtek a vírus DNS-ét ellenséges behatolóként azonosítják, és letiltják a vírus-DNS-en kódolt gének kifejezését – hasonlóan ahhoz, ahogy a számítógépes antivírus-programok felismerik a rosszindulatú kódokat, és megakadályozzák azok futtatását. Azonban a számítógépes vírusirtókkal ellentétben az idegsejtek kitörölni nem, csak elnémítani tudják a vírus-DNS-t, amely így lappangó formában továbbra is a sejtmagban marad, és csak a megfelelő alkalomra vár, amikor az idegsejt éberségének lankadását kihasználva felébredhet és új vírusrészecskék termelésébe foghat.

Forrás: Thinkstock

Most már, hogy a kutatók megtalálták a módját, hogyan tudják a vírust gyengéden, de biztosan álomba ringatni, ideje volt feltenniük a következő kérdést: vajon hogyan tudja a herpeszvírus elkerülni a csendesítést? Milyen úton-módon képes a vírusgenom a fertőzés produktív üzemmódjában maradni, önmagát sokszorosítani és új vírusfehérjéket, vírusrészecskéket gyártani?

Szökési útvonalak

Koyoncu és kollégái eddig két szökési útvonalat azonosítottak, amelyen a vírusok elkerülni vagy hatástalanítani tudják a csendesítést. Az egyik egy stresszel összefüggő lassú útvonal, amelyet az idegsejt kezdeményez, a másik pedig egy gyors, a vírus fehérjéi által kiváltott szökési reakció. A lassú szökési útvonal akkor aktiválódik, amikor a gazdaszervezetet stressz éri, ami lehet durva fizikai behatás, de hormonális változás, vagy akár egy egyszerű leégés is. A stresszhatásra az idegsejteknek van egy bevált védekező válaszuk, amely – mintegy mellékhatásként – az alvó vírusfertőzést is felébreszti. Igaz, ez a riadó kevéssé hatékony: a vírusgenom ilyenkor éppen csak „megébred”, és néhány vírusfehérjét termel, ami önmagában még nem lenne elég a fertőzés teljes reaktivációjához. Ám itt lép porondra a gyors szökési reakció, amelynek lényege egyfajta pozitív visszacsatolás, egy öngerjesztő folyamat.

A gyors szökés kiváltó tényezői egyes vírusfehérjék, nevezetesen a herpeszvírus burkát belülről bélelő ún. tegumentum-réteg alkotói. Az axonon át felutazó vírusok – ahogy Koyoncu korábban megfigyelte – normális körülmények között a sejtmagot elérve alvó állapotba kerülnek. Ám kiderült, hogy ha az axon fertőzésével egyidejűleg a sejttestbe jelentősebb mennyiségű tegumentum-fehérje jut, a vírus elkerüli a nyugvó állapotot, és további vírusrészecskék gyártásába kezd. Meglepő volt, hogy a korábbi feltételezésekkel ellentétben nem kell nagy számú vírusgenom a „szöktetéshez”: elég egy pár teljes, szaporodóképes vírus, meg hozzá egy adag vírusfehérje, és a nyugalmi állapot nem fog bekövetkezni.

„Ha megértjük a nyugvó állapot létrejöttében szerepet játszó mechanizmusokat, illetve azt, hogy miként tud a vírusgenom kicsusszanni a csendesítés alól, akkor elkezdhetünk konkrét terápiás célpontokat azonosítani, amelyeket gyógyszerekkel befolyásolhatunk” – mutatott rá az elméletinek látszó munka nagyon is gyakorlati hozadékára Enquist.