A gyógyszerlopások ellen is bevetik a mesterséges intelligenciát

Farmakológiai kutatás

Egy lengyel-dél-koreai kooperációban fejlesztett szoftver könnyen kihasználható kiskapukat talált több orvosilag fontos és rengeteg pénzt érő gyógyszer szabadalmán. A gyógyszeripar e kiskapuk elreteszelésére szeretné használni a mesterséges intelligencia leleményességét.

Egy új gyógyszer kifejlesztése nem ritkán dollárszázmilliókba kerül a vegyület jogait birtokló gyógyszercégnek. Ezért aztán kevés iparágban bírnak nagyobb jelentőséggel a szabadalmak, mint a „big pharma" világában, hiszen az óriási befektetés megtérülésére csak akkor van esély, ha a gyártó biztosítva látja, hogy a konkurensek nem fogják az eredeti költség törtrészéért lemásolni, és olcsón piacra dobni a keserves munkával kidolgozott új hatóanyagot.

A vegy- és gyógyszeripar világában a szabadalmi védelem nemcsak a molekula szerkezetére, hanem előállításának műhelytitkaira is irányul: ha már a hatóanyag szerkezetét titokban tartani nem lehet, a cégek igyekeznek legalább a szintén nagy idő- és pénzráfordítással kikísérletezett szintetikus eljárás részleteit hét lakat alatt őrizni, és minden lehetséges gyártási megoldást szabadalmi oltalom alá helyezni.

Kísérleti gyógyszerek Forrás: Science Photo Library/TEK IMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Tek Image/Science Photo Library

Ezért aztán ha rossz kezekbe kerülne, akár komoly fejfájást is okozhatna a vegy- és gyógyszeripari óriásoknak az a lengyel és dél-koreai kutatók együttműködésével kifejlesztett szoftver, amely tetszőleges vegyület előállításához megkeresi az összes kémiailag lehetséges szintetikus útvonalat, köztük olyanokat is, amelyek – egyszerűen az emberi agy véges kapacitása miatt – még a legképzettebb vegyésznek sem jutnának eszébe. A Chematica nevű program így alkalmas arra, hogy megtalálja a kiskapukat egy gyógyszerszabadalmon, hiszen elő tud állni a szabadalom által nem védett szintézisútvonalakkal. Mivel viszont a program fejlesztésében és az általa kiokoskodott szintézisutak tesztelésében a MilliporeSigma vegyipari gigacég is oroszlánrészt vállalt, sejthető, hogy a szoftver képességeit éppen a szabadalmak résmentességének biztosítására fogják használni:

a Chematica embert felülmúló leleményessége lesz a garancia arra, hogy az értékes vegyületeket védő szabadalmak valóban az összes kémiailag kivitelezhető szintézis-útvonalat magukban foglalják.

Kémiai analízisre készítenek elő mintákat Forrás: Science Photo Library/TEK IMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Tek Image/Science Photo Library

A Cell folyóirat testvérlapjában, a Chemben most bemutatott számítógépes program az ún. retroszintézis, vagyis „visszafelé leforgatott" szintézis módszerével dolgozik. Egy előrefele irányú vegyi szintézisben valahogy így tennék fel a kérdést: adott ez és ez a kiinduló anyag, milyen reakciók útján állítható elő belőlük a célvegyület? A retroszintézis viszont a célvegyületet veszi kiindulópontnak, és azt kérdezi: hogyan lehet ezt a molekulát lépésenként egyre kisebb és kisebb egységekre bontani úgy, hogy a végén (vagyis a szintézis elején) általánosan elérhető és olcsó alapanyagokhoz érkezzünk? A Chematica és a hasonló elven működő programok a célvegyület kiválasztott kémiai kötéseit képzeletben elbontják, és az így kapott kisebb egységeket olyan vegyületekkel helyettesítik, amelyek „szintetikusan értelmesek", tehát amelyek önmagukban stabilak, és reagáltatásukkal a célmolekula állítható elő. Majd tovább haladva gondolatban ezeket az alkotórészeket is további részekre hasogatják, és így tovább, egészen addig, amíg az egyszerű és közönségesen hozzáférhető alapanyagokig el nem érnek.

A Chematicát szép feladat elé állították a kutatók: adtak neki nyolc kiemelt kereskedelmi értékű és/vagy gyógyászatilag nélkülözhetetlen célmolekulát, és eleresztették, hogy keressen hozzájuk annyi szintetikus eljárást, amennyit csak bír.

Amikor nekifogtunk ennek a projektnek, némileg szkeptikus voltam, hogy találhat-e a számítógép eddig ismeretlen alternatív szintézisutakat"

– meséli Bartosz Grzybowski, a dél-koreai Ulsan Nemzeti Tudományos és Technológiai Intézet, valamint a Lengyel Tudományos Akadémia kémia professzora és a Chematica vezető fejlesztője. – Azt gondoltam: végül is hatalmas nyereséget hozó, csillió dollárt érő vegyületekről van szó, úgyhogy az őket kifejlesztő cégek biztos annyira résmentesen letapétázták a szabadalmi teret, ahogy csak lehetett. Ehhez képest kiderült, hogy a tapétán rések kandikálnak, és képesek vagyunk olyan retroszintetikus útvonalakkal előállni, amelyek teljes egészében megkerülik a szabadalmi védelmet."

Kísérleti gyógyszer Forrás: Science Photo Library/TEK IMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Tek Image/Science Photo Library

A szabadalmak amellett, hogy védik a vegyületet birtokló cég szellemi tulajdonát, meggátolják a piaci versenytársakat abban, hogy lenyúlják a hosszadalmas kísérletezéssel fáradságosan kidolgozott szintetikus megoldásokat, amelyek egyszerre biztosítják a maximális termelési hozamot, növelik a termék tisztaságát, és csökkentik a költségeket. Ahhoz, hogy a szoftver a szabadalmi védelmet kicselező szintézisutakat tervezzen, a kutatók a molekulák szintetikusan trükkös részein bizonyos kémiai kötéseket „befagyasztottak".

Ezzel a kézenfekvően kínálkozó előállítási megoldásokat kizárták, és a számítógépet extra leleményességre kényszerítették: az érinthetetlen molekularészletek gondoskodtak róla, hogy a gép kémiailag lehetséges, de „unortodox" megoldásokkal álljon elő. Rendszerüket egyebek között három, kereskedelmileg elérhető és gyógyászatilag fontos, de ilyen-olyan okból kémiailag kihívást jelentő gyógyszeren tesztelték. Az egyik a linezolid nevű, utolsó menedékként használt antibiotikum volt, a második a szitagliptin nevű antidiabetikus szer, a harmadik pedig a multiplex mielóma kezelésében alkalmazott panobinosztat.

Ha nem kötötték meg a kezét, a program mindhárom esetben a kereskedelmi szintézisutat javasolta első helyen. De ha már akár csak pár atomot vagy kötést is érinthetetlennek állítottak be, a Chematica az ismert reakciómechanizmus-szabályok felhasználásával innovatív megoldásokat hozott létre – méghozzá olyanokat, amelyek nagy ívben elkerülik a szabadalmi oltalom alá eső útvonalakat.

Miután egy algoritmus segítségével azonosítjuk a szabadalmazott megoldások lelkét jelentő kulcsfontosságú kötéseket, és végig védve tartjuk ezeket, ahogy a Chematica végighalad a retroszintetikus fa elágazásain, olyan szintetikus megoldásokhoz jutunk, amelyek a kereskedelmitől eltérő, de hasonlóan olcsó alapanyagokból dolgoznak. Ez valódi gyakorlati jelentőséget ad a munkánknak"

– mondta Grzybowski.

Farmakológiai kutatás Forrás: Science Photo Library/TEK IMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Tek Image/Science Photo Library

Az, hogy a Chematica megtalálja a réseket az eddig légmentesen zártnak gondolt szabadalmakon, hamar megváltoztathatja a vegyészek szellemi tulajdonhoz és szabadalmi joghoz való hozzáállását. Számítógép segítheti mostantól fogva a kémikusokat abban, hogy egy védeni kívánt vegyület különböző részeit befagyasztva egymástól gyökeresen eltérő szintézisutakat fedjenek fel és foglaljanak bele egyetlen, immár valóban bombabiztos szabadalmi bejegyzésbe. Grzybowski szerint persze egyetlen szabadalom sem maradhat örökké bombabiztos, hiszen az egészséges versengés lesz továbbra is a kémiai ismeretek gyarapodásának egyik fő hajtóereje, és a jövőbeni kísérletek során feltehetőleg újfajta kémiai reakciókat fedeznek majd fel.

A kutatók mindenesetre bíznak abban, hogy az általuk kifejlesztett szoftver segíti majd a gyógyszergyártókat szellemi tulajdonuk hatékonyabb védelmében, s ezzel egyidejűleg a megszokottól eltérő szintetikus utak feltárásával felgyorsítja a szerves kémiai kutatást-fejlesztést. „Ez a munka megmutatja, milyen sok előny származhat abból, ha a vegyészeket algoritmikus gondolkodásra késztetjük, a programozókat pedig megkérjük, hogy ismerkedjenek meg néhány kulcsfontosságú kémiai fogalommal. Ebből a kombinációból olyan mesterséges intelligencia született, amelynek hatása messze túlmutat az akadémiai kutatás határain" – szögezte le Piotr Dittwald programozó matematikus, a Chem-cikk társszerzője.