Idegen szervvé kezdett fejlődni a bizarr tüdődaganat

2019.04.11. 13:21

Biológusok miniatűr gyomrot, patkó- és vékonybelet szúrtak ki tüdődaganatból nyert sejtek mintái között.

A kutatók vizsgálata azt mutatta ki, hogy a kérdéses sejtekből hiányzott egy NKX2-1 nevezetű gén. Ez egyfajta „mesterkapcsolóként" funkcionál, azaz olyan gének hálózatát hozza működésbe, amik végül lehetővé teszik, hogy az adott sejt tüdősejtté fejlődjön.

NKX2-1 nélkül viszont a sejtek nem kapnak világos utasítást, mivé is váljanak, egyéb instrukciók híján a hozzájuk legközelebb eső szervek sejtjeinek programját követik – így történhetett meg az, hogy bél- és gyomorsejtek jelentek meg a légzőszervben. A megdöbbentő eredményeket a Developmental Cell című tudományos folyóiratban publikálták. A megfigyelés rávilágít a ráksejtek elképesztő plaszticitására.

Forrás: Science Photo Library/KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Kateryna Kon/Science Photo Libra

Bizarr trükk az életben maradásért

E rugalmasság komoly fegyvertényező a daganatsejtek kezében, hiszen könnyedén alakíthatnak ki rezisztenciát a különböző gyógyszerekkel szemben, rontva a terápiák sikerességét.

A ráksejtek mindent megtesznek azért, hogy túléljenek" – mondta Purushothama Rao Tata, a tanulmány vezető szerzője (Duke University School of Medicine | Duke Cancer Institute). Kemoterápiás kezelés alatt a tüdősejtek lekapcsolják több kulcsfontosságú szabályozógénjüket, ezzel pedig átveszik más közeli sejtek jellemzőit, növelve saját életben maradási esélyeiket."

Tata egész karrierje alatt normál tüdőszövetek sejtjeit tanulmányozta, többek között azt vizsgálta, milyen flexibilitást mutatnak a sejtek valamilyen sérülést követő regeneráció során. Már a kutatása elején felmerült a kérdés, vajon a daganatsejtek kusza természete ugyanazokat a szabályokat követi-e, mint amik a szövetek normális fejlődését és regenerációját irányítják. A nem kissejtes tüdőrákra koncentrált, ez a daganattípus teszi ki a tüdőrákos esetek 80-85 százalékát. A tüdőrák világviszonylatban a leggyakrabban előforduló rákféleség, egyben a rákos halálozás legfőbb oka.

Tata a Cancer Genome Atlas Research Network (Rákgenom Atlasz Kutatási Hálózat) adatbázisát böngészte át; 33 rákfajtából nyert több ezer minta genomja vált elérhetővé a számára.

A képen látható tüdődaganat az emésztőrendszerre jellemző sajátosságokat mutatForrás: Tata Lab/Duke

Genetikai hókuszpókusz

A kutatómunka során fény derült arra, hogy a nem kissejtes tüdőrák sejtjeinek döntő többségéből hiányzott az NKX2-1 gén. Helyette olyan géneket fedezett fel a tüdő daganatsejtjeiben, amik a nyelőcső, illetve gyomor-bélrendszer működésével voltak összefüggésben. Tata hipotézise szerint az NKX2-1 hiánya miatt a tüdősejtek elvesztették identitásukat, így más sejtek jellemvonásait vették át.

Mivel a tüdősejtek és a bélsejtek ugyanazon előd – (progenitor) sejtekből alakulnak ki, könnyen elképzelhető, hogy az összezavarodott tüdősejtek inkább közeli rokonaik fejlődési útját választják.

Az elméletet különböző egérmodelleken tesztelték. Első lépésként kiütötték az NKX2-1-t a rágcsálók tüdősejtjeiből. Hamar nyilvánvalóvá vált, hogy a művelet eltérítette a sejteket az eredeti fejlődési iránytól, olyan képletek jelentek meg a légzőszervben, amik egyébként az emésztőrendszerre jellemzőek. Még megdöbbentőbb, hogy az újonnan megjelenő sejtek emésztőenzimeket termeltek, mintha nem is a tüdőben, hanem a gyomorban lettek volna.

Ha egy egyszerű genetikai csavarral ekkora változást lehet elérni a sejtek fejlődésében, Tata azt is megnézte, további trükközéssel katalizálni lehet-e tumorok megjelenését. A következő lépés az volt, hogy az NKX2-1 kikapcsolása mellett SOX2 és KRAS nevű onkogéneket (olyan gének, amelyek arra serkentik a sejtet, hogy tumorsejtté váljon) is aktivált. A SOX2 mutánsok daganatsejtjei az előbél sejtjeinek alakját vették fel, a KRAS mutánsok viszont a közép- és utóbél sejtjeinek sajátosságait kezdték mutatni.

Nem volt szükség további jelekre

Tata ki akarta deríteni, hogy a fenti gének önmagukban elegendőek-e a tüdősejtek sorsának megváltoztatásához, vagy pedig további jelekre van szükségük a környezetüktől. Ehhez a tudós egy speciális modellrendszert hozott létre, ami tulajdonképpen a tüdőrák szövetének kicsinyített változata. Mint kiderült, a genetikai manipulálás bőven elegendő volt a tüdősejt plaszticitásának kiváltásához, nem volt szükség más szignálokra.

A daganatok kutatásával foglalkozó biológusok már régóta gyanították, hogy a ráksejtek képesek az alakváltozásra annak érdekében, hogy túléljék a kemoterápiát és ellenállást alakítsanak ki vele szemben, e rugalmas viselkedés mögött álló konkrét mechanizmus azonban idáig rejtve maradt előttük" – magyarázta Tata. A kutató szerint a mostani felfedezés nagyban segítheti újfajta, a daganatsejtek különleges képességét blokkoló kezelések kifejlesztését.

(Futurity)