Emberchipen tesztelhetik a daganatellenes gyógyszereket

2019.07.01. 21:49

Egy tenyérben elfér az a laboratóriumi eszköz, amely a daganat és több létfontosságú szerv szöveti modelljét egyesíti, ezért egyszerre alkalmas a daganatellenes gyógyszerek hatékonyságának és mellékhatásainak tesztelésére.

A tetszőlegesen konfigurálható „test a chipen” modell, amelyet a floridai Hesperos biotechnológiai vállalkozás a Roche gyógyszeróriással és a Közép-Floridai Egyetemmel (University of Central Florida) együttműködésben hozott létre, forradalmasíthatja a gyógyszerek fejlesztését azáltal, hogy a tesztelni kívánt vegyületek hatékonyságát és toxicitását egyszerre tudja értékelni.

A tenyérnyi átlátszó eszközön egymással összekötve – mintha csak a vérkeringés kapcsolná őket össze a valódi szervezetben – helyet kapnak a daganatsejtek és a mellékhatások szempontjából leglényegesebb szövetek, így a szív és a máj tenyészetei. A Science Translational Medicine c. folyóiratban bemutatott berendezés úgy lendíti előre az orvostudományi kutatást és a személyre szabott gyógyászatot, hogy közben kiküszöböli a preklinikai tesztelésből az állatkísérleteket.

A cikkben ismertetett eredmények igazolják, hogy a Hesperos újító jellegű, több szervet reprezentáló „test a chipen” modellje megbízhatóan utánozza az emberi szervezet rákellenes gyógyszerekre adott válaszát. Mivel a chip májsejttenyészetet is tartalmaz, az eszköz nemcsak az anyavegyület, hanem az emberben belőle képződő anyagcseretermékek hatásának értékelésére is alkalmas. Mivel komplexen modellezi a daganatot és a szervezet többi részét, a chip képes a terápiás index – a toxikus és a hatékony dózis közötti arányszám – meghatározására, ami elengedhetetlen a terápiás dózis beállításához.

A Hesperos „emberchipje”Forrás: Hesperos

A terápiás index határozza meg egy gyógyszer viszonylagos biztonságosságát: annak a dózistartománynak a szélességét, amelyen belül a gyógyszer már kifejti a terápiás hatását, de még nem okoz jelentős toxikus mellékhatásokat. A hatékonyság első preklinikai becslésére jelenleg csak az állatmodellek alkalmasak, amelyek ugyanakkor nem feltétlenül tükrözik jól azt, hogyan viselkedik majd a gyógyszer az emberekben.

A chip átalakíthatja a preklinikai gyógyszerfejlesztés folyamatát, melynek során hagyományosan állatmodellt alkalmazunk a terápiás index megállapítására, sőt, sok ritka betegség esetében emberben tudunk csak tesztelni, mert nincs megfelelő állatmodellünk – nyilatkozta James J. Hickman, a Hesperos kutatási igazgatója és a UCF Nanotudományi Technológiai Központjának professzora.

Ezen túlmenően a rendszerünk lehetővé teszi azt, hogy konkrét betegek daganatszövetének kis mintáin kipróbáljunk különböző kezeléseket, s ezzel segítsük az orvosokat annak eldöntésében, hogy az adott beteg számára melyik terápia működhet a legjobban.

Ezzel az eszközzel az orvosi vegyészek egy gyógyszerjelölt vegyület többféle változatát is kipróbálhatják még az állatkísérletek előtt, és mindegyikből elég milligrammnyi mennyiséget előállítaniuk. Az állatkísérletek megkezdéséhez rendesen grammokat, akár kilogrammokat kell legyártani egy anyagból, ami a költségek okán leszűkíti a palettát egyetlen jelöltre – magyarázza a chip előnyeit Michael Shuler, a Hesperos igazgatója és a Cornell Egyetem nyugalmazott professzora.

Az emberchip kamráit színes folyadékkal töltötték fel, hogy látható legyen a szervek elrendezéseForrás: C.W. McAleer et al., Science Translational Medicine (2019)

A rangos folyóiratban közölt cikk szerint a Hesperos kutatói kétféle feladathelyzetben próbálták ki a berendezést: emberi leukémiából származó csontvelői szöveten, illetve szeméremtest- és emlőrák-sejtvonalakon. A szeméremtestrák-sejtvonal többféle kezelésnek ellenálló ún. multidrog-rezisztens daganatból származott, s ezen gyógyszerkombinációkat teszteltek a chip segítségével. Mindkét feladat számára olyan „test a chipen” rendszert állítottak elő, amely többféle emberi szövetből származó szervszerű szövetkészítményt tartalmazott. Az egyes szerveknek, illetve a daganatnak megfelelő modulok az egész rendszeren átkeringetett szérummentes szövettenyésztő médiumon keresztül érintkeztek egymással. A keringő médiumból való mintavétellel minimális beavatkozás mellett tudták figyelni az embert helyettesítő modellrendszer kezelésre adott válaszait.

Az első kísérleti felállásban két csontvelőegység és egy májegység szerepelt a rendszerben, és két gyógyszer, a rákellenes, de a májat nem károsító imatinib, valamint a gyulladáscsökkentő és nagy koncentrációban májkárosító diklofenák hatását elemezték. A teszt igazolta, hogy míg az imatinib nem befolyásolja a máj életképességét, a diklofenák 30 százalékkal csökkenti azt.

A második konfigurációban a multidrog-rezisztens szeméremtestrákot vagy a kezelésre fogékony emlőrákot kombinálták bele egy olyan rendszerbe, amely a daganatsejteken kívül egy májnak és egy szívnek megfelelő egységet tartalmazott. A májegység feladata az anyagcserehatások szimulálása, a szívegységé pedig a gyógyszerek szívre gyakorolt toxikus hatásainak – a szív elektromos és mechanikai tulajdonságait károsító mellékhatásoknak – a figyelése volt.

Az emlőrák kezelésében bevett tamoxifen csak akkor fejtett ki ölő hatást a daganatsejtekre, ha előzőleg a májegység átalakította, ami egybecseng azzal a tudásunkkal, miszerint a tamoxifen az emberi szervezetben is a máj által metabolizálva válik hatékonnyá.

A Hesperos készüléke a több szervből álló chip EKG-jeleinek méréséreForrás: Hesperos

A szeméremtestrák-sejtekre pedig csak akkor hatott a tamoxifen, ha a verapamil nevű szerrel adagolták együtt. Ez is összhangban van azzal az ismert ténnyel, miszerint a vulvaráksejtekbe csak akkor juthat be a tamoxifen, ha a verapamil egyidejűleg gátolja bennük a tamoxifent kipumpáló multidrogrezisztencia-fehérjét, a P-glikoproteint.

A tamoxifen önmagában és a verapamillal kombinálva is nemkívánatos mellékhatásokat fejtett ki a szívegységre, ami a szívizomsejtek összehúzódásainak gyengülésében és ritkulásában, illetve ingerületvezetésük lassulásában nyilvánult meg, miközben az életképességüket nem csökkentette.

Valamennyi eredmény hűen tükrözte tehát az emberi gyógyszertesztek eredményeit, de a vizsgálatok tisztán laboratóriumi körülmények között zajlottak, így sem kísérleti állatok életét, sem emberek egészségét nem veszélyeztették.