Az ELKH Természettudományi Kutatóközpont (TTK) kutatócsoportja igazolta, hogy a testünkben jelen lévő két esszenciális enzimrendszer – a proproteinkonvertáz-rendszer, illetve a komplementrendszer – szorosabban kapcsolódik egymáshoz, mint azt korábban feltételezték. A magyar kutatóknak az immunválasz beindításával kapcsolatos fontos felfedezéséről az Amerikai Immunológiai Társaság tudományos folyóiratában, a The Journal of Immunology májusi számában jelent meg tanulmány. A felfedezés jelentőségét mutatja, hogy a szerkesztőség első helyen ajánlja a „Top Reads" (legtöbbet olvasott cikkek) kategóriában.

A komplementrendszer fontos, gyorsan bevethető végrehajtó ága az úgynevezett „alternatív útvonal", amely a vérben és egyéb testnedvekben van jelen. A komplementrendszer – a véralvadáshoz hasonlóan – egy sokelemű, bonyolult enzimrendszer, amely képes felismerni, megjelölni és eliminálni a patogén organizmusokat (baktériumok, vírusok, gombák), illetve azokat a saját struktúrákat, amelyek veszélyesen megváltoztak (pl. elhalt sejtek, vírusfertőzött sejtek, rákos sejtek).

A komplementrendszer normális működése elengedhetetlen az egészséges állapot fenntartása szempontjából, azonban a nem megfelelő szabályozás esetén fellépő túlaktiválódása súlyos betegségek kialakulásához vezethet.

A komplementrendszer kóros aktiválódását mutatták ki többek között a szívinfarktus, a szélütés, az időskori makuladegeneráció és az Alzheimer-kór esetében is.

Ezért rendkívül fontos, hogy a kutatók megismerjék az aktiválódás pontos mechanizmusát, továbbá azonosítsák azokat a gyógyszercélpont-molekulákat, amelyek segítségével kezelni lehetne a komplementeredetű betegségeket.

IllusztrációForrás: Science Photo Library

A komplementrendszer működése

A komplementrendszer háromféle útvonalon – klasszikus, lektin- és alternatív útvonal – keresztül aktiválódhat. A klasszikus és a lektinútvonal aktiválódása felismerőmolekulák és szerinproteáz-enzimek által alkotott komplexek segítségével történik. A harmadik útvonal, az úgynevezett alternatív út, bár önmagában is képes aktiválódni, elsősorban mégis a másik két útvonal aktivitását erősíti fel nagymértékben, egy pozitív visszacsatolási mechanizmus révén. Ha egy patogén belép a véráramba, az alternatív út felel az ellene irányuló komplementválasz 80–90 százalékáért, még akkor is, ha a másik két úton indult be a reakció.

Az alternatív útvonalat az 1950-es években fedezték fel, azonban egészen a közelmúltig fontos megválaszolatlan kérdések maradtak az aktiválódásának mechanizmusával kapcsolatban. A komplementrendszer komponensei inaktív előenzimek formájában szintetizálódnak, és aktivitásukat szabályozott enzimes hasítás révén nyerik el. A folyamatot valamilyen „vészjel" (pl. egy patogén jelenléte) indítja el. A D-faktor nevű fehérjebontó enzim – amelyet sokáig az alternatív út első elemének tartottak – azonban kivétel ebből a szempontból, mivel proteolitikusan hasított állapotban már ott kering a vérben, még mielőtt bármilyen veszélyszignállal találkozott volna a szervezet.

A TTK-ban Gál Péter kutatócsoportja nemrégiben bizonyította be, hogy a D-faktort a MASP-3 (mannózkötő lektinhez kapcsolódó szerinproteáz-3, a lektinút egyik komponense) aktiválja a vérkeringésben.

Kimutatták azonban azt is, hogy a MASP-3 szintén túlnyomórészt hasadt, aktív formában van jelen a vérben. Ezután újabb kérdés merült fel: vajon mi lehet a MASP-3 fiziológiás aktivátora?

A kutatócsoport most egy eddig rejtett kapcsolatot derített fel a testünkben jelen lévő két enzimrendszer – vagyis a proprotein-konvertázok és a komplementrendszer – között.

A proprotein-konvertázok létfontosságú enzimek a szervezetben, ugyanis számos prekurzorfehérje (pl. hormonok, receptorok, adhéziós molekulák) processzálását végzik. Élettani szerepük az egyedfejlődéstől a vércukorszint szabályozásáig sok mindenre kiterjed. Ez a felfedezés, miszerint a MASP-3-at a PACE4 (más néven PCSK6) proprotein-konvertáz aktiválja a vérben – azaz a komplementrendszer alternatív útjának legelső komponense tulajdonképpen egy proprotein-konvertáz –, kapcsolatot teremt a szervezetben jelen lévő két esszenciális rendszer, tehát a komplement-, illetve a proproteinkonvertáz-rendszer között.

Ez a meglepő felfedezés rávilágít arra is, hogy a szervezetben lévő proteolitikus rendszerek között szélesebb kapcsolat van, mint azt korábban feltételezték.

A proprotein-konvertázok még új enzimnek számítanak a természetes immunitás területén. Az már korábban is ismert volt, hogy a véralvadási, a fibrinolitikus és a komplementkaszkád között számos kapcsolat (pl. keresztaktiváció) van. Az a felfedezés, hogy egy proprotein-konvertáz részt vesz a komplementkaszkád aktiválásában, új távlatokat nyit a komplementaktiválás mechanizmusának megértésében, továbbá új gyógyszercélpontok azonosítását teszi lehetővé a komplementeredetű betegségek kezeléséhez.

(ELKH)