Az ellenanyagok egy eddig ismeretlen mechanizmus útján is gátolják a vírusok bejutását a célsejtjeikbe: nemcsak lefedik őket a felszínükhöz kötődve, de torzítják is a szerkezetüket.

Általánosan ismert, hogy az ellenanyagok a vírusok felszínéhez kötődve hatástalanítják őket azáltal, hogy meggátolják a célsejtekbe való belépésüket. Azt azonban csak egy most publikált kutatás derítette fel, hogy ez a fizikai gát nem az egyetlen módja annak, ahogy az ellenanyagok ártalmatlanítják a vírusokat. A Pennsylvaniai Állami Egyetem, röviden Penn State által vezetett nemzetközi kutatócsapat felfedezte, hogy

az ellenanyagok el is torzítják a vírusok alakját, amivel szintén meg tudják akadályozni azt, hogy a vírus hozzákapcsolódjon a gazdasejt felszínéhez, majd belépjen a belsejébe.

„Mindenki úgy gondol az ellenanyagokra, mint amik hozzákötődnek a vírusokhoz, és meggátolják a sejtekbe való belépésüket, lényegében leblokkolják őket – magyarázza Ganesh Anand, a Penn State kémia előadója. – Kutatásunk első alkalommal mutat rá arra, hogy az ellenanyagok fizikailag is torzíthatják a vírusokat, amelyek ettől képtelenné válnak a gazdasejthez kapcsolódni, és abba behatolni."

Tanulmányukban, amely a Cell folyóirat legfrissebb számában jelent meg, Anand és munkatársai az emberi C10 monoklonális ellenanyag és két kórokozó vírus – a Zika és a dengue – közötti kölcsönhatást vizsgálták. A C10 ellenanyagot előzőleg dengue-vírussal fertőzött betegekből izolálták, majd bebizonyosodott róla, hogy a Zika-vírust is képes semlegesíteni.

Zika-vírus szerkezeteForrás: Afp

A kutatók többféle technika kombinációját alkalmazták: egyebek között krio-elektronmikroszkópia (krio-EM) segítségével képezték le a vírusrészecskéket, és hidrogén-deutérium kicserélődéses tömegspektroszkópiával (HDXMS) követték nyomon a mozgásukat. „A krio-EM eljárás során pillanatszerűen megfagyasztunk egy oldatot, amely a számunkra érdekes molekulákat tartalmazza, majd egy elektronnyalábbal számos képet készítünk a különböző orientációban befagyott egyedi molekulákról – fejtette ki Anand. – Ezeket a képeket aztán egyetlen leképezéssé integráljuk, amely hűen megmutatja a molekula térbeli alakját. Ezzel a technikával sokkal pontosabb képet kaphatunk egy-egy molekulaszintű struktúráról, mint a mikroszkópia bármely más formájával."

A kutatók az ellenanyagok növekvő koncentrációja mellett készítettek krio-EM-felvételeket a vírusokról, hogy felderítsék az ellenanyagok Zika- és dengue-vírusokra gyakorolt hatását. Ezzel párhuzamosan a csoport HDXMS kísérleteket is végzett, melyekben a vizsgálni kívánt molekulákat – jelen esetben a C10 ellenanyagokkal elegyített Zika- és dengue-vírusokat – nehézvízbe merítették. A nehézvízben a vízmolekula hidrogénatomjait nehezebb izotópjuk, a deutérium helyettesíti.

Dengue-vírus illusztrációjaForrás: Science Photo Library/PIXOLOGICSTUDIO/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Pixologicstudio/Science Photo Li

„Amikor egy vírust nehézvízbe merítünk, a vírusfelszín hidrogénatomjainak egy része kicserélődik a víz deutériumjaira – mondta el Anand. – Tömegspektrometriával aztán megmérhetjük a vírus „nehézségét", ami ennek a kicserélődésnek a mértékétől függ. Azt figyeltük meg, hogy a dengue-vírus egyre több deutériumot vett fel, ahogy növeltük az ellenanyagok koncentrációját, míg a Zika-vírus nem viselkedett így. Ebből az sejthető, hogy a dengue-vírus esetében az ellenanyagok torzítják a vírusrészecske szerkezetét, amelybe ezért több deutérium tud bejutni. Olyan, mintha a vírus megroggyanna, s ettől nagyobb felszín válna elérhetővé, ahol a hidrogén-deutérium csere lezajolhat."

A Zika-vírus ezzel szemben nem lett nehezebb attól, ha az ellenanyagokkal komplexben nehézvízbe merítették, ezért vélhetően ennek a vírusnak a felszínét nem torzítják az ellenanyagok annak ellenére sem, hogy teljes egészében bevonják azt.

A krio-EM és a HDXMS kombinációjával a csoport részletesen le tudta írni, mi történik a Zika- és dengue-vírusokkal, amikor az ellenanyagok a felszínükhöz kapcsolódnak. „Olyan ez, mint azok a pörgetős könyvecskék, amikben minden oldalon kicsit másmilyen fázisrajz szerepel, és a lapokat végigpörgetve egy rövid mozgókép játszódik le a szemünk előtt – érzékeltette Anand. – Képzeljünk el egy pörgetős könyvet egy versenylóról. A krio-EM megmutatja, hogy néz ki a versenyló, a HDXMS pedig azt, milyen gyorsan mozog. Mindkét technikát együttesen kell alkalmaznunk ahhoz, hogy le tudjuk írni a mozgásban lévő versenylovat. Ez a két egymást kiegészítő eszköz tette számunkra lehetővé annak megértését, hogyan hat ugyanaz az ellenanyag másképpen két különböző vírusra."

A vegyész hozzátette: a vírusrészecskék annál erősebben torzultak, minél több ellenanyagot adtak hozzájuk, ami arra utal, hogy a kapcsolódás sztöchiometriája – a reakcióban részt vevő partnerek egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya – számít a hatás szempontjából. „Az antitestek puszta jelenléte önmagában nem elegendő – hangsúlyozta Anand. – A neutralizáció mértékét meghatározza, hogy mennyi ellenanyagot adunk az elegyhez." A kutatók konkrétan azt találták, hogy telítő körülmények között – vagyis az ellenanyagot annyira magas koncentrációban adva, amelynél minden hozzáférhető kötőhelyet lefoglal a dengue-vírus felszínén – a vírusok 60%-ának a felszíne torzult, és ez a torzulás elegendő volt ahhoz, hogy a célsejteket megóvja a fertőzéstől.

Ha elég ellenanyag van jelen, azok elégséges mértékben torzítják a vírusrészecskét ahhoz, hogy a vírus megelőző jelleggel, már a célsejt elérése előtt destabilizálódjék" – emelte ki a kutató. S csakugyan, amikor a tudósok a bébihörcsög veséjéből származó és virológiai vizsgálatokhoz előszeretettel használt BHK-21 sejtvonalat az antitestkötött dengue-vírusokkal inkubálták együtt, a „pucér" dengue-vírushoz képest 50-70 százalékkal kevesebb sejt fertőződött meg.

Ellenanyagok kötődnek egy vírushoz (Illusztráció)Forrás: AFP

Anand a következő hasonlatot alkalmazta: „Egyes vírusok, mint a Zika, esetében az ellenanyagok úgy működnek, hogy eltorlaszolják a kijáratokat, így az utas nem tud kiszállni. A dengue-vírusnál azonban egy ettől teljesen különböző mechanizmust találtunk, melyben az ellenanyagok már út közben totálkárosra törik az autót, így az el se jut a sejtekig."

Az eredmények természetesen nemcsak a Zika- és a dengue-vírusra, hanem sok egyéb vírustípusra is alkalmazhatók lehetnek. „A dengue csak egy modellvírus volt, amelyet kiszemeltünk a kísérleteink céljára, de úgy véljük, hogy ez a megelőző destabilizáció mint stratégia a vírusokra általánosan alkalmazható lehet – szögezte le Anand.Lehetséges, hogy az ellenanyagok először a fizikai gát-módszerrel próbálják a vírusfertőzés útját állni, és ha ez kudarcba fullad, akkor fejlődnek ki azok az ellenanyagok, amelyek a torzító módszert alkalmazzák."

Nyilván nem kerülték el a kutatók figyelmét a lehetséges gyakorlati alkalmazások sem. „A C10 ellenanyag a dengue- és Zika-vírusokra specifikus, és történetesen eltérő mechanizmus útján neutralizálja az egyiket, mint a másikat – mondta végül Anand. – De elvben tervezhetnénk terápiás ellenanyagokat más betegségekre, így a COVID-19-re is, amelyek ugyanezekkel a képességekkel bírnak. Ha sikerülne olyan terápiás ellenanyagot terveznünk, amely egyszerre torzítja és blokkolja a vírust, valószínűleg nagyobb hatásfokú semlegesítést érnénk el. Igazából nem akarjuk megvárni, amíg egy vírus eljut a célsejtjeihez, ezért ha rögtön a bejutás helyszínén, például orrspray formájában alkalmaznánk egy ilyen terápiás koktélt, eleve megakadályozhatnánk azt, hogy a vírus a rendszerbe belépjen. Ha így járunk el, nem is kell olyan sok ellenanyagot használnunk, hiszen a méréseink azt mutatják, hogy a torzító neutralizációhoz kevesebb ellenanyag is elég. Ugyanazzal az erőbefektetéssel nagyobbat tudnánk ütni."