Amerikai kutatók a leggyakoribb gyerekkori leukémia genetikája és kezelésre adott válasza közötti összefüggéseket elemezték, hogy elősegítsék az adott gyerek számára leghatékonyabb terápia kiválasztását.

A St. Jude Kutató Gyermekkórház (St. Jude Children's Research Hospital) kutatói a Nature Medicine folyóiratban jelentették meg a mindeddigi legszélesebb körű elemzést az akut limfoblasztos leukémia (ALL) különböző genetikai altípusai és a gyógyszeres kezelésre adott válasza közötti kapcsolatról. Az eredmények iránymutatást adnak a precíziós gyógyítás számára a kezelés további személyre szabásával kapcsolatban.

Az akut limfoblasztos leukémia, a fehérvérsejtek közé tartozó limfociták kóros szaporulata a leggyakoribb gyerekkori daganat. Az ALL-ben szenvedő gyerekek mintegy 98 százaléka eleinte jól reagál a gyógyszeres kezelésre, a betegség heteken belül ún. remisszióba fordul, vagyis átmenetileg visszavonul, és akiknél ez megtörténik, azok 90 százalékban meg is gyógyulnak. Az ALL modern terápiája kockázathoz alkalmazkodó, ami azt jelenti, hogy a kemoterápiát a betegség klinikai mutatóihoz, a leukémia genomi sajátságaihoz és a minimális reziduális betegség – a kezdeti terápiás válasz után is megmaradó, csak mikroszkóppal kimutatható daganatos jelenlét – mértékéhez igazítják.

A farmakogenomika kutatási területe azt a kérdést járja körül, hogy a páciens vagy a betegség genetikai jellemzői hogyan befolyásolják a gyógyszeres kezelésre adott választ. A St. Jude tudósai most részletesen tanulmányozták az ALL farmakogenomikáját azáltal, hogy megvizsgálták, genomi sajátságaiktól függően hogyan reagálnak a daganatsejtek a különböző terápiás ágensekre. A több mint 800 eset elemzéséből származó eredmények rámutatnak az ALL számottevő sokféleségére, melynek része az egyes altípusok eltérő gyógyszerérzékenysége is.

„A hagyományos daganatgenomikai kutatási modellel ellentétben a mi farmakogenomikai munkánk azzal kezdődik, hogy minden egyes beteg esetében jellemezzük a daganatsejtek különböző gyógyszerekre adott válaszát, majd ezt követően elemezzük a genomikai adatokat, hogy megkeressük a gyógyszeres válaszban mutatkozó egyedi különbségek biológiai okát – magyarázza Jun J. Yang, a St. Jude gyógyszerészeti kutatóosztályának munkatársa és a cikk levelező szerzője. – Ezzel a megközelítéssel rávilágíthatunk az egyes genomi elváltozások terápiás folyományaira, így annak jobb megértésével, hogy a betegek hogyan és miért válaszolnak a kezelésre, segíthetjük az orvosokat a betegellátás javításában."

Ennek a munkának a révén rengeteg új ismeretet szereztünk a gyerekkori leukémia kezelésére használt különböző gyógyszerek hatékonyságáról – emeli ki William Evans, a St. Jude nyugalmazott gyógyszerész professzora és korábbi elnök-igazgatója, aki Yanggal együtt irányította a kutatást. – Amit most a kezünkben tartunk, az több évtizedes, a St. Jude és az egész gyermekonkológiai szakmai közösség bevonásával végzett közös kutatómunka eredménye. A St. Jude talán az egyetlen hely, ahol egy új technológia bevetésével ilyen sok daganatos gyereket érintő felfedezések születhetnek."

A kutatók azt találták, hogy azok az ALL altípusok rendelkeznek a legkedvezőbb prognózissal, amelyek a kemoterápiás kezelések közül az aszparaginázra és a glükokortikoidokra érzékenyek.

Érdekes módon egyes altípusok genomikai jellemzőiket tekintve hasonlók az előbbiekhez, a gyógyszerérzékenységi mintázatuk mégis eltérő. A kutatócsoport azt is megállapította, hogy a gyógyszerekre adott válasz szerint képzett betegcsoportok akkor is más-más prognózissal rendelkeznek, ha az egyéb ismert rizikófaktorokat figyelembe vesszük. Ez bizonyítja az ALL-farmakotípusoknak elnevezett gyógyszerérzékenységi csoportok fontosságát a túlélési esélyek megjóslásában.

A tanulmányba ALL-lel újonnan diagnosztizált gyerekeket vontak be a St. Jude-on futó különböző, a Total Therapy ALL program keretein belül zajló klinikai vizsgálatokból. A vizsgálati időszak több mint húsz évet ölelt fel, így egyedülállóan nagy beteganyag állt rendelkezésre az elemzés számára. A tudósok a daganat genomikai jellemzői alapján 23 molekuláris altípusra osztották a betegeket, és 18 különböző kemoterápiás szerrel szemben határozták meg a belőlük nyert leukémiasejtek érzékenységét.

IllusztrációForrás: Science Photo Library/KTSDESIGN/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Ktsdesign/Science Photo Library

Az új megfigyelések funkcionális összefüggésbe helyezik azoknak a korábbi tanulmányoknak az eredményeit, amelyek már azonosították az ALL egyes magas rizikójú, illetve kedvező prognózisú altípusait. Például az ETV6-RUNX1 génátrendeződéssel jellemzett ALL kedvező prognózisú, míg a BCR-ABL1 átrendeződéssel jellemzett és ahhoz hasonló ALL altípusok kedvezőtlen prognózisúak. A farmakogenomikai vizsgálat most betekintést engedett abba, vajon az egyes altípusokba sorolt betegek prognózisa miért jobb vagy rosszabb. Az adatok másik lehetséges felhasználása abban mutatkozik, hogy a segítségükkel a gyógyszerérzékenység hátterében meghúzódó új biológiai útvonalakat fedezhetünk fel. A Yang vezette csoport korábbi munkája során kiderítette például, hogy a T-sejtes ALL dasatinib nevű gyógyszerre való fogékonysága az LCK jelútvonal aktivációjával mutat összefüggést, így az LCK útvonal más leukémiákban is fontos célponttá vált, és több jelenleg is zajló klinikai vizsgálatot indítottak az új koncepció helyességének ellenőrzésére.

„Bízunk abban, hogy az általunk nyert adatok további felfedezésekhez vezetnek, segítenek új célpontokat azonosítani, és az ALL-re irányuló klinikai vizsgálatok új nemzedékét indítják útnak a közeljövőben" – nyilatkozta Shawn Lee, a cikk vezető szerzője és a St. Jude korábbi munkatársa, aki most a Szingapúri Nemzeti Egyetemi Klinika gyermekgyógyászati intézetében dolgozik.

„Az ALL rendkívül heterogén betegség; számos különbség mutatkozik az altípusok között mind a kezdeti tünetekben, mind a prognózisban – folytatta Lee. – Most arra mutattunk rá, miként különböznek az altípusok a gyógyszerekre való érzékenységükben is."

A kutatók most egy még sokszínűbb beteganyagra szeretnék kiterjeszteni vizsgálataikat. Azzal a törekvésükkel, hogy a gyerekkori ALL farmakogenomikájáról átfogóbb képet alkossanak világszerte, biológiai oldalról tudják majd megalapozni a jövőbeli terápiákat. „A jelen munka nagy lépés a jó irányba: az ALL terápiájának személyre szabása felé, melynek célja az, hogy a gyerekeket egyfelől megkíméljük azoknak a gyógyszereknek a mellékhatásaitól, amelyek nem hatékonyak a daganatukkal szemben, s egyúttal azok felé az új kezelések felé irányítsuk őket, amelyek várhatólag hatnak majd a betegségükre – fűzi hozzá Yang. – Amiről beszélünk, az funkcionális precíziós orvoslás. Nem csak a genetikáról és a célpontokról van szó, hanem arról, hogy a megfelelő gyógyszereket használjuk a megfelelő betegekben."