Sokkoló felfedezés: kiderült, min múlhat, hogy túléljük-e a rákot

Bár a daganatokozó mutációkat életünk során szerezzük be, öröklött génváltozataink nagyban befolyásolják a tumor viselkedését és kezelésekre adott válaszát – hívják fel a figyelmet a Mount Sinai School of Medicine kutatói.

Az Icahn School of Medicine munkatársai által irányított kutatás, amely az USA Nemzeti Rákkutató Intézete (National Cancer Institute) finanszírozta Klinikai Proteomikai Tumorelemző Konzorciummal (Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC) és világszerte több más partnerrel együttműködésben zajlott, arra a következtetésre jutott, hogy 

a velünk született génváltozataink sokkal nagyobb szerepet játszanak a daganatok kialakulásában és viselkedésében, mint ahogy azt eddig gondoltuk.

Öröklött génjeinken is múlik, túléljük-e a rákot.
Fotó: 3DMEDISPHERE/SCIENCE PHOTO LIBRA / SKX

A Cell április 14-i online számában közzétett tanulmány elsőként mutatja be, miként befolyásolja az emberek körében fellelhető több millió öröklött genetikai különbség a daganatsejtek sok ezer fehérjéjének működését. A tíz különböző daganattípust magában foglaló, több mint 1000 páciens adatait feldolgozó tanulmány bemutatja, miként alakítják minden egyes ember egyedi genetikai jellegzetességei a benne kialakuló daganat biológiai viselkedését.

Az eredmények jelentősen átformálhatják a rákbetegség jövőbeni orvosi kezelését. Míg a jelenlegi kezelések leginkább a daganat genetikai jellemzőit veszik figyelembe, a mostani kutatás azt sugallja, hogy a páciens öröklött génváltozatainak vizsgálata tovább pontosíthatja a diagnózist, a kockázatbecslést és a megfelelő kezelés megválasztását.

A személyre szabott rákterápia a gyógyulás kulcsa

„Minden egyes ember születésétől fogva a génváltozatok egyedi kombinációját hordozza, és ezek az öröklött különbségek észrevétlenül alakítják sejtjeink működését egész életünk során – magyarázza Zeynep H. Gümüş, a Mount Sinai Icahn School of Medicine genetika és genomikatudomány tanára és a közlemény egyik levelező szerzője. – Mi most arra mutattunk rá, hogy ezek a változatok nem csak úgy üldögélnek a háttérben, hanem aktív szerepet játszanak a daganatok kialakulásában és fejlődésében, sőt, még abban is, ahogy a tumorok reagálnak a kezelésekre. 

Ez új lehetőségeket nyit a rákterápia személyre szabásában, melynek során immár nem csak a daganatot magát, hanem a páciens veleszületett genetikai jellegzetességeit is figyelembe vehetjük.”

Egészen mostanáig a daganatokkal kapcsolatos kutatások zöme a testi, ún. szomatikus mutációkra összpontosított, amelyek az adott személy élettartama alatt következnek be a sejtjeiben. Azonban öröklött, csíravonalas génváltozatból nagyságrendekkel többet hordozunk, mint szomatikus mutációból, és ezeknek a rákban betöltött szerepéről mindeddig igen keveset tudtunk – hangsúlyozzák a szerzők.

A vizsgálat kivitelezéséhez a kutatók a preciziós peptidomika nevű korszerű technikát vették igénybe, amely lehetővé tette a számukra annak tanulmányozását, miként módosítják az öröklött mutációk a rákos sejtek fehérjéinek szerkezetét, stabilitását és funkcióját. Több mint 330 ezer fehérjekódoló génben található génváltozatot térképeztek fel, s felderítették, hogy az öröklött különbségek hogyan befolyásolják a fehérjék aktivitását, hogyan hatnak a génexpresszióra, és hogyan alakítják a tumor és az immunrendszer közötti kölcsönhatást.

„Tanulmányunk átírja az eddigi kánont azzal, hogy rámutat: 

az öröklött DNS-változatok hatást gyakorolhatnak a tumorbeli génexpresszióra és a daganat viselkedését alapjaiban meghatározó fehérjék termelésére és módosítására.

 Az öröklött génváltozatok segítenek magyarázatot találni arra az orvosok által jól ismert jelenségre, hogy a daganatok jelentős változatosságot mutatnak az egyes páciensek között a kialakulás, a progresszió és a terápiára adott válasz terén” – foglalta össze Gümüş.

A kutatócsoport munkája újabb bizonyítékot szolgáltat arra az egyre inkább elfogadott nézetre, mely szerint 

a személyre szabott rákterápiának nemcsak a daganatbeli mutációkat, hanem a páciens genetikai hátterét is figyelembe kell vennie.

A szerzők ugyanakkor figyelmeztetnek arra, hogy eredményeik túlnyomórészt európai származású betegek adatain alapulnak, és további kutatás szükséges annak kiderítésére, vajon következtetéseik vegyes etnikai eredetű populáció esetén is megállják-e a helyüket.

Az öröklött DNS-változatok hatást gyakorolhatnak a tumorbeli génexpresszióra és a daganat viselkedését alapjaiban meghatározó fehérjék termelésére és módosítására.
Fotó: NEMES LASZLO/SCIENCE PHOTO LIBRA / NLA

Jelentős lépés a precíziós orvoslás felé

„Ez a munka jelentős lépés a felé a precíziós orvoslás felé, amely nem csak a daganatot, hanem az egész beteget nézi – tette hozzá Myvizhi Esai Selvan, az Icahn School of Medicine genetika és genomika oktatója és a cikk megosztott első szerzője. – A rák fejlődése olyan történés, amely az öröklött genom színpadán játszódik. Az öröklött genom az, amely meghatározza, mely mutációk hajtják a daganatot, mennyire válik agresszívvá a tumor, és hogyan válaszol rá a szervezet immunrendszere.”

A csoport jelenleg azon dolgozik, hogy eredményeiket a daganatok immunterápiája, valamint a tüdőrák kockázatbecslése terén kamatoztassák. A National Cancer Institute Rákimmunitás-monitorozó és Elemző Központjaival (Cancer Immune Monitoring and Analysis Centers) együttműködésben a kutatók azt vizsgálják, miért reagálnak egyes betegek jobban, mások kevésbé az immunterápiára, mivel ezen a téren feltehetőleg az öröklött változatok játszanak kulcsszerepet. A tüdőrákot illetően a csoport tagjai a Mount Sinai Million Health Discoveries Program és a Million Veteran Program keretében számítógépes modelleket építenek a tüdőrák rizikóbecslésére az öröklött genetikai profil alapján. A modell segít majd felmérni, kinek származhat a legtöbb előnye a korai szűrővizsgálatból.