1981 május 13-án, a 23 éves, szökésben lévő török gyilkos, Mehmet Ali Agca négy lövést adott le II. János Pálra. Az egyik a pápa hasát találta el, éppen csak elkerülve a létfontosságú szerveket, egy másik pedig a pápa bal kezét érte. A harmadik lövedék a 60 éves amerikai Ann Odre mellkasát találta el, súlyosan megsebesítve őt, a negyedik pedig a 21 éves jamaicai Rose Hill karját sebesítette meg. A merénylet híre megrázta a világot.
A járókelők kiütötték Agca kezéből a fegyvert, és feltartóztatták a rendőrség megérkezéséig. A pápát mentővel a római Gemelli Kórházba szállították, ahol több mint öt órán át műtötték, és állapotát kritikusnak, de stabilnak minősítették.
II. János Pált, aki egykor közel 600 millió római katolikus lelki vezetője volt világszerte, 1978-ban iktatták be mint az első lengyel pápa és 456 év óta az első nem olasz pápa. Hét modern nyelven és latinul folyékonyan beszélt, lelkes utazó volt, aki nem félt a nyilvánosság elé lépni. Négy nappal a lövés után kórházi ágyából megbocsátást ajánlott merénylőjének. A pápa három hetet töltött kórházban, mielőtt teljesen felépülve elbocsátották.
Mehmet Ali Agca indítékai a római katolikus egyház fejének meggyilkolási kísérletében rejtélyesek voltak, és még ma is azok.
Az 1970-es években Agca csatlakozott egy jobboldali török terrorista csoporthoz, a Szürke Farkasokhoz. A csoport felelős több száz köztisztviselő, szakszervezeti vezető, újságíró és baloldali aktivista meggyilkolásáért, küldetésük részeként, hogy megtisztítsák Törökországot a baloldali befolyástól.
A Szürke Farkasoknak szoros kapcsolataik voltak szélsőjobboldali politikusokkal, hírszerzési tisztekkel és rendőrparancsnokokkal. 1979 februárjában Abdi Ipekçi liberális újságszerkesztőt meggyilkolták isztambuli otthona közelében.
Mehmet Ali Agcát letartóztatták és a bűncselekménnyel vádolták. A tárgyalásra várva 1979 novemberében megszökött egy katonai börtönből.
Cellájában egy levelet hagyott, amely II. János Pál tervezett törökországi útjával foglalkozott. A levél így szólt: „A nyugati imperialisták, akik félnek Törökország politikai, katonai és gazdasági erejének egyesülésétől a testvéri iszlám országokkal, a keresztes parancsnok János Pált küldik vallási vezető álcája alatt. Ha ezt a rosszul időzített és értelmetlen látogatást nem mondják le, biztosan lelövöm a pápát. Ez az egyetlen oka annak, hogy megszöktem a börtönből.”
E fenyegetés miatt a pápa törökországi látogatása során szigorították a biztonsági intézkedéseket, és nem történt merényletkísérlet. Egy török bíróság távollétében gyilkosság miatt elítélte Agcát, aki szökésben maradt.
1981. május 9-én Agca Mallorcáról Milánóba repült és álnéven belépett Olaszországba. Szállást vett ki egy vatikáni közelben lévő szállodában, és május 13-án besétált a Szent Péter térre, ahol 9 mm-es Browning automata pisztollyal rálőtt a pápára. Zsebében kézzel írt jegyzetet találtak, amely így szólt:
Megölöm a pápát tiltakozásul a Szovjetunió és az Egyesült Államok imperializmusa, valamint a Salvadorban és Afganisztánban folyó népirtás ellen.
Bűnösnek vallotta magát, azt állítva, hogy egyedül cselekedett, és 1981 júliusában életfogytiglani börtönbüntetésre ítélték.
1982-ben Agca bejelentette, hogy merényletkísérlete valójában egy összeesküvés része volt, amelyben a bolgár hírszerzés is részt vett, amely közismerten a KGB megbízásából járt el. II. János Pál pápa buzgó kommunistaellenes volt, aki támogatta a Szolidaritás szakszervezetet szülőhazájában, Lengyelországban, ami megfelelő célponttá tehette a kommunisták számára.
1983-ban, e fejlemények ellenére, a pápa találkozott Mehmettel a börtönben és megbocsátást ajánlott neki. Agca további kihallgatásai három bolgár és három török letartóztatásához vezettek, akik 1985-ben kerültek bíróság elé.
A tárgyalás kezdetén a bolgár és török vádlottak elleni ügy összeomlott, amikor Agca, az állam kulcsfontosságú tanúja, Jézus Krisztusnak nevezte magát és a világ közelgő végét jósolta. Elmagyarázta, hogy a bolgár forgatókönyvet nyugati hírszerzési tisztviselők találták ki, és valójában Isten vezette őt ahhoz, hogy rálőjön II. János Pálra.
A támadás, magyarázta, „a Fatimai Madonna Harmadik Titkához kapcsolódik”. A fatimai titkok három üzenet, amelyeket a katolikus hagyomány szerint Szűz Mária közölt három portugál pásztorgyermekkel egy 1917-es jelenésben. Az első üzenet állítólag a második világháborút jósolta meg, a második a Szovjetunió felemelkedését (és bukását), a harmadik pedig 1985-ben még vatikáni titok volt. 1986-ban a bolgár és török vádlottakat bizonyíték hiányában felmentették.
Az 1990-es évek végén II. János Pál pápa kifejezte reményét, hogy az olasz kormány megkegyelmez Mehmetnek 2000-ben.
A pápa 2000-et szent „jubileumi” évvé nyilvánította, amelynek sarokköve a megbocsátás volt. 2000. május 13-án, a merényletkísérlet 19. évfordulóján a pápa meglátogatta a portugáliai Fatimát.
Ugyanezen a napon Angelo Sodano vatikáni államtitkár bejelentette a Fatimai Harmadik Titkot. Sodano a titkot „prófétai látomásként” írta le, amelyben „egy fehérbe öltözött püspök... összeesik, látszólag holtan, golyózápor alatt”.
A Vatikán ezt a II. János Pál pápa elleni merényletkísérlet előrejelzéseként értelmezte. Mehmet Ali Agcának, aki 1985-ben megjósolta az állítólagos Fatima-merénylet kapcsolatot, 2000. június 14-én kegyelmet adott Carolo Ciampi olasz elnök. Törökországba kiadatva megkezdte a török újságszerkesztő 1979-es meggyilkolásáért kiszabott büntetéséből hátralévő nyolc év letöltését.
2005 februárjában II. János Pál pápát influenza szövődményeivel kórházba szállították. Két hónappal később, 2005. április 2-án meghalt vatikáni otthonában. Hat nappal később kétmillió ember zsúfolódott össze a Vatikánvárosban a temetésén - amelyet a történelem legnagyobb temetéseként emlegetnek.
Bár a Vatikán csak 2003-ban erősítette meg, sokan úgy vélik, hogy II. János Pál az 1990-es évek elején kezdett Parkinson-kórban szenvedni. Beszéde elkezdett elmosódni és nehezére esett a járás, bár továbbra is tartotta a fizikailag megterhelő utazási ütemtervet. Utolsó éveiben kénytelen volt hivatalos feladatainak nagy részét átruházni, de még mindig talált erőt arra, hogy egy vatikáni ablakból szóljon a hívekhez.
II. János Pál pápára emlékeznek a kommunizmus megszüntetésére irányuló sikeres erőfeszítéseiért, valamint a más hitű emberekkel való hidak építéséért és a katolikus egyház első bocsánatkéréséért a második világháború alatti cselekedeteiért. Utóda Joseph Ratzinger bíboros lett, aki XVI. Benedek pápa néven szolgált. II. János Pál pápát 2014-ben avatták szentté.