Iratkozzon fel hírlevelünkre 
Sikerült azonosítani az emberi genetikai állomány legsebezhetőbb pontjait. A DNS bizonyos szakaszai igazi „mutációs forrópontok”, ahol nagyobb eséllyel alakulnak ki maradandó hibák. Ezek a régiók döntő szerepet játszhatnak számos genetikai betegség kialakulásában, és új megközelítést adhatnak az öröklődő rendellenességek vizsgálatához.
A DNS tulajdonképpen egyfajta használati utasítás: meghatározza, hogyan épül fel a testünk, és miként működnek a sejtjeink. Egy kutatócsoport most felfedezte, hogy a DNS bizonyos régiói sokkal gyakrabban sérülnek, mint más területek, és itt könnyebben alakulnak ki mutációk.
Fotó: RUSLANAS BARANAUSKAS/SCIENCE PHO / RBU
A DNS apró változásainak hatalmas következményei
A genetikai mutáció a DNS apró, maradandó változása. A legtöbb ilyen változás ártalmatlan: nem okoz betegséget, és nem is látszik rajtunk. Nagyon ritkán a mutáció előnyös is lehet, és segítheti az alkalmazkodást. Máskor viszont kifejezetten káros, és súlyos genetikai betegségekhez vezethet, amelyek akár tovább is öröklődhetnek. A szakértők szerint világszerte több százmillió embert érintenek ritka genetikai kórképek.
Éppen ezért fontos megérteni, hogy a genom, vagyis a teljes örökítőanyag hol és miért sérül meg a legkönnyebben.
Sérülékeny szakácskönyv
A mostani kutatás középpontjában az ún. transzkripciós starthely állt. Itt indul a transzkripció nevű folyamat, amely során a sejt „lemásolja” a DNS egy részét egy RNS nevű molekulára. Az RNS úgy viselkedik, mint egy cetli, amelyre kiírjuk a receptet a nagy szakácskönyvből, hogy ne kelljen mindig a könyvet lapozgatni.
A sejtben a „szakácskönyvet” az RNS-polimeráz nevű enzim nyitja ki. Ilyenkor a DNS két szála egy kis szakaszon szétválik, hogy a gép le tudja olvasni az információt. A folyamat nagyon gyakran, sejtenként akár naponta több százezerszer ismétlődik. Minden ilyen nyitás és zárás egy kis plusz mechanikai terhelést jelent a DNS számára.
A kutatók arra voltak kíváncsiak, hogy ez a folyamatos „nyitogatás” valóban több hibához vezet-e az érintett szakaszon.
Vagyis tényleg léteznek-e mutációs „forrópontok” a transzkripciós starthelyek körül.
Mutációs „forrópont”
A kérdés eldöntéséhez első körben óriási genomadatbázisokat elemeztek. Több mint 220 ezer ember DNS-ét vizsgálták át, és csaknem 15 ezer génben kerestek rendkívül ritka mutációkat. Ezeket a hibákat már több generáció vitte tovább, így úgynevezett öröklődő ritka variánsokként jelentek meg.
Ebben az elemzésben egyértelmű mintázat rajzolódott ki.
A transzkripciós starthelyeknél erős mutációs forrópont látszott.
Ha maradunk a szakácskönyves hasonlatnál: mintha a szakács mindig ugyanott tépné el a lapot, vagy csöppentene rá némi szószt. A javítás pedig elmosná vagy eltorzítaná a hozzávalók listájának egy részét.
A kutatók ezután olyan vizsgálatokat is elemeztek, amelyekben egyszerre vizsgálták az anya, az apa és a gyermek genomját. Itt az úgynevezett „de novo” mutációkat keresték. Ezek olyan hibák, amelyek nem voltak jelen a szülők DNS-ében, hanem véletlenszerűen jelentek meg a spermiumban, a petesejtben, vagy közvetlenül a fogantatás után.
Meglepő módon ezekben az adatokban a mutációs forrópont eltűnt.
Ha a jelenség valóban létezik, akkor a frissen megjelenő, de novo mutációk között is látni kellett volna.
A rejtély megoldása
A rejtély megoldásához a csapat más adatsorokhoz fordult. Tizenegy korábbi tanulmány ún. mozaikos mutációkat vizsgált. Ezek akkor keletkeznek, amikor az első embriósejtek osztódnak. Ilyenkor nem minden sejt lesz teljesen egyforma: néhány sejt egyedi DNS-hibát hordoz, míg más sejtek nem.
A mozaikos mutációk azonban foltszerűen jelennek meg a szervezetben. Ezért a szekvenálási adatokban gyakran zajnak, vagyis technikai hibáknak tűnnek. Sok elemző program ezeket automatikusan kiszűri, amikor de novo mutációkat keres.
Amikor a kutatók kifejezetten a mozaikos mutációk eloszlását nézték, a forrópont újra előbukkant; ugyanott, a transzkripciós starthely körül.
Ez azt jelenti, hogy a korai sejtosztódások idején a DNS különösen sérülékeny ezeken a pontokon.
A szakemberek rámutattak, hogy a jelenlegi elemzési módszereknek van egy „vakfoltja”. Sok mozaikos mutáció egyszerűen kiesik a szűrés során, így a kutatók nem látják a teljes képet. Szerintük érdemes lenne újra átnézni azokat a mutációkat, amelyeket eredetileg zajnak minősítettek, különösen a transzkripciós starthelyhez közeli szakaszoknál.
Mi lehet a felfedezés gyakorlati haszna?
A transzkripciós starthely tehát egy nagyon mozgalmas, ugyanakkor törékeny régió. Itt az RNS-polimeráz gyakran megáll, újraindul, és rövid időre felnyitja a DNS-t. Ha ez a gépezet hibázik, vagy ha a DNS túl sokáig marad fedetlenül, könnyen alakulhat ki olyan károsodás, amely „heget” hagy maga után. Ez a heg pedig DNS-mutációként öröklődhet tovább a sejtosztódások során.
- Az eredmények segíthetnek javítani azokat a genetikai modelleket, amelyek de novo mutációkra támaszkodva próbálják megérteni a ritka genetikai betegségek eredetét.
A teljes kutatás a Nature Communications tudományos lapban olvasható.
