Iratkozzon fel hírlevelünkre 
Itt állíthatja be, hogy a Google keresőben elsők között legyen az Origo.huA rákvakcinák hatását felerősítő adjuvánst fejlesztettek ki az MIT biomérnökei. Egerekben az ezzel oltott állatok szinte az összes tumort sikeresen leküzdötték. Az adjuváns nem mellékesen vírusellenes oltásokban is alkalmazható.
A bostoni Massachusetts Institute of Technology (MIT) biomérnökei új módszert fejlesztettek az mRNS-oltásokra adott T-sejtes immunválasz felerősítésére. Az előrelépés nyomán hatékonyabb rákvakcinákat és a fertőző betegségekkel szemben is tökéletesebb védettséget remélhetünk. A legtöbb oltás az ún. antigénbemutató sejtek, például a dendritikus sejtek aktiválása révén ellenanyagválaszt és T-sejtes választ egyaránt kivált az oltásban foglalt antigénnel szemben. A jelen tanulmányban a kutatóknak egy új adjuvánssal – az oltás hatását fokozó immunstimulánssal – sikerült a T-sejtes választ jelentősen megnövelniük. Az új adjuváns mRNS-molekulákat tartalmaz, amelyek az immunrendszer jelátviteli folyamatait serkentő fehérjéket kódolnak, s e fehérjék elősegítik a T-sejtek erős stimulálódását.
Fotó: RUSLANAS BARANAUSKAS/SCIENCE PHO / RBU
Egérkísérletekben az mRNS-ben kódolt adjuváns hatására az állatok immunrendszere teljesen megsemmisítette a daganatok többségét. A hatás nemcsak akkor mutatkozott meg, ha az adjuvánst egy tumorra jellemző antigénnel kombinálva adták, hanem akkor is, ha az állatok csak önmagában az adjuvánst kapták. Az adjuváns az influenza- és a COVID-19-ellenes oltásokra adott T-sejtes immunválaszt is serkentette.
„A megcélzott antigénre specifikus T-sejtek száma jelentősen nőtt, amikor az adjuváns mRNS-eket is belekevertük a vakcinába. Ezek a T-sejtek fontos szerepet játszanak az immunválaszban azáltal, hogy segítik a vírusfetőzött sejtek eltakarítását, daganat esetében pedig a rákos sejtek elpusztítását”
– magyarázza Daniel Anderson, az MIT vegyészmérnök professzora, valamint a Koch Integratív Rákkutató Intézet (Koch Institute for Integrative Cancer Research) és az Orvosmérnöki és Orvostudományi Intézet (Institute for Medical Engineering and Science) munkatársa.
A Nature Biotechnology szakfolyóiratban megjelent közlemény egyik rangidős szerzője Anderson, a másik pedig Christopher Garris, a Harvard Egyetem orvosi fakultásának tanára és a Massachusetts General Hospital (MGH) orvosa. A cikk vezető szerzői Akash Gupta, a Koch Institute korábbi munkatársa, jelenleg a Houstoni Egyetem tanára; Kaelan Reed, az MIT doktorandusza; valamint Riddha Das, a Harvard Medical School kutatója.
A rákellenes vakcinákba kerülhet a vadonatúj adjuváns
A rákellenes vakcinák, amelyek serkentik az immunrendszer tumorellenes válaszát, ígéretesnek mutatkoztak a klinikai vizsgálatok során, és néhányat közülük már jóváhagyott az amerikai gyógyszerhatóság bizonyos daganattípusok kezelésére. Ezek a vakcinák egyes betegekben erős immunválaszt váltanak ki, ám másokban a válasz nem elég erőteljes ahhoz, hogy elpusztítsa a daganatsejteket.
Az MIT-MGH közös kutatócsoportja arra keresett megoldást, miként lehetne az utóbbi esetekben az immunválaszt felerősíteni. Ennek egyik módja az, hogy a vakcinát citokineknek nevezett immunstimuláló molekulákkal kombinálják. A citokinek azonban könnyen túlserkentik az immunrendszert, így súlyos mellékhatásokat okozhatnak.
Ennek alternatívájaként a jelen munka során a kutatók olyan mRNS-eket vegyítettek a vakcinához, amelyek két gént kódolnak: az IRF8-at és az NIK-t. E gének termékei az antigénbemutatásban játszanak szerepet, és aktívabb állapotba képesek lendíteni az immunsejteket.
Az NIK egy enzim, amely egy az immunitásban és gyulladásban aktív jelátviteli útvonalat serkent, az IRF8 pedig egy génátírást szabályozó ún. transzkripciós faktor, amely az antigénbemutatásban szereplő dendritikus sejteket programozza. Az IRF8 elsősorban a cDC1 alcsoportba tartozó dendritikus sejtekre jellemző, s ezek a sejtek különösen hatékonyan aktiválják a T-sejteket. Az antigénbemutató sejtek, köztük a dendritikus sejtek fő feladata az, hogy a testidegen antigéneket megemésszék és a T-sejtek felé prezentálják, amelyek ennek hatására stimulálódnak és immunválaszt indítanak a szóban forgó antigénnel szemben.
„Azt látjuk, hogy az adjuváns hatására a dendritikus sejtek elkezdenek a cDC1 fenotípus felé tolódni, ami a legfontosabb dendritikussejt-fenotípus, és erősebb T-sejtes választ képes létrehozni”
– hangsúlyozta Gupta.
Hogyan működik az új anyag?
A kutatók az a COVID-19 mRNS-vakcinákhoz hasonlóan az mRNS-t lipid nanorészecskékbe csomagolták, de az itt alkalmazott nanorészecskék kémiai összetétele azokétól kissé eltér, mert a jelen esetben a fő szempont az, hogy a részecskék az intravénás beadást követően a lépbe jussanak. Ha célba értek, a részecskék a lépben antigénbemutató sejtekkel, egyebek között dendritikus sejtekkel találkoznak, amelyek bekebelezik őket, és 24 órán belül elkezdik kifejezni az IRF8-at és a NIK-et. E gének hatására megindul a dendritikus sejtek érése és aktivációja, minek nyomán alkalmassá válnak a tumorellenes válasz megindítására.
Pár nap, legfeljebb egy hét leforgása alatt az aktivált T-sejtek elszaporodnak a szervezetben, és más immunsejtekkel, például a természetes ölősejtekkel (NK-sejtekkel) együtt felismerik és megtámadják a daganatot.
„A legtöbb daganat-immunterápia az immunsejteket kívülről érő jelzéseken alapul. Mi más megközelítést alkalmazunk: belülről programozzuk át a sejteket azzal, hogy a belső jelátviteli mechanizmusukat módosítjuk, s ezzel erőteljesebb és tartósabb tumorellenes választ tudunk elérni” – fejtette ki Das.
A tudósok több különböző daganatos egérmodellben tesztelték az immunrendszer-átprogramozó mRNS-eket: kipróbálták őket agresszív hólyagrákban, vastagbélrákban, melanómában és áttétes tüdőrákban egyaránt. A bejuttatott mRNS csaknem valamennyi kezelt egérben erős T-sejtes választ indukált, ami jelentősen lelassította a daganat növekedését, sőt, sok esetben teljesen elpusztította a daganatot. Figyelemre méltó módon ez a válasz akkor is jelentkezett, ha a vakcina nem is tartalmazott az immunstimuláló mRNS-ek mellett a daganatra jellemző antigént. Tény ugyanakkor, hogy a tumorantigénnel kombinált vakcina esetében a válasz még erőteljesebbnek bizonyult.
„Megmutattuk, hogy ezekkel az adjuvánsokkal pusztán az immunrendszer aktiválása révén, daganatspecifikus antigén beadása nélkül is rákellenes immunválaszt lehet kiváltani – hangsúlyozta Anderson. – Azonban az adjuvánsok és a rákspecifikus antigének kombinálása tovább javította a vakcina hatékonyságát.”
Az mRNS-alapú adjuvánsok egy már jól ismert és bevett daganat-immunterápiás gyógyszercsalád, az ún. immunellenőrzésipont-gátlószerek hatását is fokozzák. Ezek a szerek a daganatsejtek által a T-sejtekre kényszerített fékeket oldják fel, és a klinikumban már többféle daganattípus kezelésére alkalmazzák őket. Ismert ugyanakkor, hogy nem minden betegben működnek, így az mRNS-adjuvánssal való kombinálásuk egy új lehetőség azon betegek számára, akikben egyedül adva valamiért hatástalanok.
„A nem-vérképzőszervi daganatok belsejének mikrokörnyezete gyakran ellenséges a T-sejtekkel szemben, ami jelentősen akadályozza a hatékony immunterápiát – magyarázza Garris. – Eredményeink alapján az mRNS-adjuvánsaink úgy programozzák át az immunrendszert, hogy a daganat belső környezete támogatóvá válik a T-sejtekkel szemben, így lehetővé válik a daganat immunrendszer általi kilökése.”
- A kutatócsoport azt is megvizsgálta, vajon az új adjuváns a vírusfertőzések elleni vakcinák immunizáló képességét is növeli-e. Az mRNS-tartalmú nanorészecskéket COVID- és influenzavakcinákhoz keverve az oltás egerekben 10-15-ször erősebb T-sejtes választ váltott ki. Ennek nyomán a kutatók most további állatmodelleken is tesztelik az új megközelítést, amely reményeik szerint a rák és a fertőző betegségek ellen egyaránt alkalmazható lesz.
„Bár kétségkívül akadnak különbségek az általunk használt kísérletes egérmodellek és az ember között, bizakodók vagyunk a tekintetben, hogy az adjuvánsaink emberben is működni fognak, és a legkülönbözőbb vakcinák eredményességét lehet majd velük javítani”
– zárta Anderson.
