Rejtélyes fehérje okoz halálos agyvérzést

Létezik egy ritka genetikai mutáció, amelynek következtében az amiloid-béta fehérje elsősorban az agyi erekben és azok környezetében halmozódik fel. Az Alzheimer-kór ezen formájában a lerakódások demenciával és agyvérzéssel járó érbetegséget idéznek elő. A kutatóknak a közelmúltban sikerült feltárniuk a folyamat hátterében álló, szokatlan fehérjeszerkezetet.

Az Alzheimer-kór e ritka változatát eddig mindössze két családnál és további két embernél azonosították. Kialakulásáért az amiloid-béta prekurzor fehérje (röviden APP) úgynevezett flamand mutációja felelős. Ez az eltérés rendkívül nagymértékű béta-amiloid-felhalmozódást eredményez az agyi erekben és azok mentén. A lerakódások agyvérzéssel járó cerebrális amiloid angiopátiához (CAA) vezetnek, az érintett betegek pedig jellemzően már az ötvenes éveik végén életüket vesztik.

Az Alzheimer-kór kutatásában az agyi képalkotó vizsgálatok segítenek feltárni a betegséghez kapcsolódó elváltozásokat
Fotó: TEK IMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY / ABO

Eddig nem látott, Z-alakú térszerkezet az Alzheimer-kór ritka formájánál

A Nature Structural & Molecular Biology folyóiratban közzétett kutatás során a szakemberek két elhunyt beteg – mindkét ismert flamand családból egy-egy érintett – agyszövetmintáit elemezték. A krio-elektronmikroszkópos vizsgálat közel atomi felbontásban mutatta meg a béta-amiloid-szálak elrendeződését. 

Az azonosított térszerkezet egy jellegzetes Z-alakot formál, amelyhez hasonlót korábban még sosem figyeltek meg.

Az egyedi felépítés felszínre hozza az F20 jelű aminosav-maradékot, megkönnyítve ezáltal az amiloid-filamentumok és az érfal alkotóelemei közötti kölcsönhatást. Mindez magyarázatot adhat arra, hogy a fehérjék miért elsősorban az erek körül halmozódnak fel.

Egy metilcsoport elvesztése állhat a háttérben

A mutáció következtében a béta-amiloid a 21-es aminosav-maradéknál elveszít egy metilcsoportot, ami elősegítheti a Z alakú térszerkezet létrejöttét. Ennek hatására a fehérje vaszkuláris tropizmust – azaz az erek szövetei iránti erős affinitást – mutat. A mostani eredmények jelentősen hozzájárulhatnak a flamand típusú progresszív demencia és az agyvérzés molekuláris hátterének megértéséhez.

Kevésbé csomósodik, mégis rendkívül káros

Korábbi vizsgálatok már rávilágítottak arra, hogy a flamand mutációval létrejövő béta-amiloid laboratóriumi körülmények között kevésbé hajlamos az aggregációra (csomósodásra), mint más változatok. Ennek ellenére a kialakult fehérjeaggregátumok ugyanolyan neurotoxikusak, mint a vad típusú béta-amiloidból képződők. 

Sőt, élő szervezetben ez a mutáció az Alzheimer-kórban valaha megfigyelt legnagyobb és legstabilabb plakkmagok kialakulásához vezet.

• A súlyos agyi károsodásban feltételezhetően az erekkel való kölcsönhatás is jelentős szerepet játszik.

Az Alzheimer-kór más formáinak kutatását is segítheti

A jelenlegi felfedezések a betegség egyéb változatainak vizsgálatában is rendkívül hasznosak lehetnek, hiszen az amiloidcsomók alakjának és működésének megértése elengedhetetlen az új kezelési módok fejlesztéséhez.

Természetesen további sejt- és állatkísérletekre van szükség annak tisztázására, hogy a különleges flamand térszerkezet miként befolyásolja a béta-amiloid magképződését, terjedését és idegsejt-károsító hatását. Emellett azt is érdemes vizsgálni a jövőben, hogy hasonló szerkezeti folyamatok szerepet játszanak-e az Alzheimer-kór más örökletes vagy sporadikus formáiban.