Magyar kutatók nagy felfedezése a genetikában

A Mendel-szabályokat áthágó új öröklésmenetet fedeztek fel egy öröklődő vesebetegség kapcsán magyar és francia kutatók.

Bár a borsókkal bíbelődő brünni barátot, Gregor Mendelt méltán soroljuk a tudomány legbefolyásosabb alakítói közé – és százötven éves kísérleteit ma is valamennyien tanuljuk a középiskolában –, modelljére az élet gyakran rácáfol, mert mögötte olyan hallgatólagos feltételezések húzódnak meg, amelyek túlzottan leegyszerűsítik a biológia valódi komplexitását. Dr. Tory Kálmán, a Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinikájának adjunktusa – többek között a Dr. Tulassay Tivadar vezette MTA-SE Gyermekgyógyászati és Nephrológiai Kutatócsoporttal együttműködésben – épp a mendeli matematika alapján várható és a való életben tapasztalt számarányok közötti eltérésekre lett figyelmes, amikor egy veseelégtelenséghez vezető örökletes vesebetegség, a nefrózis népességbeli elterjedését tanulmányozta. Az eltérés okát kutatva magyar és francia kutatók egy új, nem-mendeli öröklésmenetet ismertek fel, melyet a Nature Genetics hasábjain osztottak meg a tudományos nagyközönséggel.

Dr. Tory Kálmán előadást tart az új eredményekről a Semmelweis Egyetemen Forrás: Semmelweis Egyetem

Ezt tanultuk biológiaórán

Ahhoz, hogy Toryék felfedezésének lényegét megértsük, érdemes a középiskolában tanult mendeli genetikai modell alapelemeit újból, immár kritikusabb szemmel áttekintenünk. A mendeli öröklésmenetben a géneknek mindössze két változatuk (alléljuk) létezik: egy domináns és egy recesszív. A tisztán „mendelien” viselkedő allélpárokban a domináns allél mintegy elfedi, elnyomja a recesszív hatását, míg a recesszív allél a domináns változat jelenlétében rejtőzködik. A klasszikus példák egyikével élve (lásd az alábbi ábra felső részén): a borsóhüvely színét meghatározó Z allél domináns az ugyanezen tulajdonságra ható s alléllal szemben, mert a zöld színt eredményező Z allél az s jelenlétében is kifejti hatását – így nemcsak a ZZ, de a Zs allélkombinációt hordozó egyedek is zöld borsóhüvelyeket növesztenek –, míg a sárga színért felelős s hatása csak a Z távollétében, az ss allélkombinációban érvényesül:

Új típusú öröklésmenetet fedeztek fel magyar és francia kutatók. A magyarázatot lásd a szövegben Forrás: Dr. Tory Kálmán

Mendelnek persze fogalma sem lehetett arról, miért viselkednek így e rejtélyes allélok. Ma már tudjuk, hogy a botanikus szerzetes korában még absztrakt és megfoghatatlan öröklödő faktorok (Mendel maga sosem használta a jóval későbbre datálódó „gén” kifejezést) valójában DNS-ünk meghatározott szakaszai, az allélok pedig a DNS-bázissorrend „szövegváltozatai” – mutációi –, amelyek a DNS-szakasz által kódolt fehérje aminosav-sorrendjét befolyásolják. A fehérje működése pedig ettől az aminosav-sorrendtől – még pontosabban: az aminosav-sorrend által meghatározott térszerkezettől és töltésmintázattól – függ. Mármost ha feltételezzük, hogy a DNS-nek csak egyetlen olyan szövegváltozata létezik, amely a tökéletesen működő fehérjét írja le, bármely „sajtóhiba” pedig a fehérje funkciójának teljes elvesztéséhez vezet, máris visszakaptuk a legegyszerűbb mendeli domináns-recesszív öröklésmenetet. A domináns (= tökéletesen működő fehérjét kódoló) génváltozat kifejti hatását attól függetlenül, hogy a gén másik kópiája szintén működőképes, avagy éppenséggel selejt-e. A jó fehérje jön és elvégzi a dolgát, mindegy neki, mit csinál a másik. Ha azonban a selejt selejttel párosul, nyilválvalóan nem lesz épkézláb fehérje, aki a funkciót ellássa.

E nagyon szimpla séma ereje abban rejlik, hogy nemcsak a borsónövényekre, hanem számos emberi betegségre is remekül alkalmazható – máskülönben aligha élne máig Mendel nimbusza. Könnyen elképzelhetjük, hogy ha valaki mindkét szülőjétől egy kulcsfontosságú fehérje génjének a selejtes változatát örökli, beteg lesz, hiszen teljesen hiányzik belőle a funkcióképes fehérje. Eközben a szülők lehetnek egészségesek, amennyiben a selejtes génváltozat mellett a működőképes allélt is hordozzák, hiszen az „megmenti” őket a betegségtől.

Egy génváltozatnak is lehet "jelleme"

Azonban az élet nem mindig ilyen egyszerű. A nefrózis Toryék által tanulmányozott formájának öröklésmenete például sehogy sem akarta „hozni” a középiskolás biológiát.

Több mint húsz olyan fehérje ismeretes, amelynek funkcióvesztése nefrózist okoz; ezek közül az egyik a podocin nevű. A podocin egyik allélja a nefrózisos betegekben gyakran elő szokott fordulni, ezért korábban betegségokozó génváltozatnak vélték. Toryék azonban azt vették észre, hogy ha ez az allél tisztán, mendeli módon recesszívként viselkedne, akkor – az allélnak a népességben megfigyelhető elterjedtsége alapján – jóval több embernek kellene nefrózisban szenvednie, mint amennyien ténylegesen érintettek a kór által.

A magyar kutatók a párizsi INSERM U983 laboratórium dolgozóival együtt a jelenség nyomába eredtek, s felettébb tanulságos munkájuk sokadszorra rávilágított: a fehérjék jóval bonyolultabb jószágok annál, semmint hogy csak „tökéletes” és „teljesen selejt” formában létezhessenek, miként azt az egyszerű mendeli képlet sugallaná. Egy fehérje génjének számtalan „szövegváltozata” létezhet, s e variánsok a kikezdhetetlenül jó és a menthetetlenül selejtes közötti spektrumon bárhol elhelyezkedhetnek. Sőt: egy allél domináns vagy recesszív volta nem mindig abszolút tulajdonság. Toryék felfedezésének lényege éppen abban áll, hogy egy allél „jelleme” függhet attól, milyen párral hozza össze a sors. Ugyanazon allél viselkedhet dominánsként az allélok egy csoportjával szemben, ám recesszívként egy sor másik alléllal szemben.

Milyen is lehet egy allél „jelleme”, s hogyan függhet viselkedése a párjától? (Az alább következő hasonlat nem az eredeti közlemény szerzőitől, hanem e cikk írójától származik.) Esetünkben a négy jellem: a „rendíthetetlen”, az „ingatag”, a „rossz”, és a „gonosz”. A rendíthetetlen ellátja feladatát, bárkivel kerüljön is össze: még a gonosz sem tudja eltántorítani. Az ingatag derekasan helytáll egy rendíthetetlen vagy másik ingatag társaságában, s még a rosszat is jó útra tudja téríteni, ám ahhoz nincs elég ereje, hogy a gonosznak ellenálljon. A rossz csak akkor képes feladatát ellátni, ha rendíthetetlen, vagy legalább ingatag segíti; rossz vagy gonosz társaságban elkallódik. Végezetül a gonosz csak a rendíthetetlen mellett hunyászkodik meg; már az ingatagot is romlásba viszi, rosszakról és más gonoszakról nem is beszélve.

Mit jelent e képletes beszéd a genetika nyelvén? A Toryék által tanulmányozott fehérje, a podocin alléljai az alábbi módokon viszonyulhatnak a többiekhez:

1) A „rendíthetetlen” allél funkcióképes fehérjét kódol, és domináns valamennyi másik allél fölött. Ha valaki rendelkezik a „rendíthetetlen” alléllal, semmiképp sem fejlődik ki nála a betegség, bármi legyen is a másik allélja.

2) Az „ingatag” allél megfelelően működik a „rendíthetetlen” és egy másik „ingatag” társaságában, és domináns a „rossz” allélokkal szemben, azonban a funkcióvesztést okozó „gonosz” allélok erősebbek nála. Vagyis: egészségesek, akik az „ingatag” mellett NEM a „gonosz” allélok egyikét hordozzák – még azok is, akik a „rossz” allélok valamelyikét –, ám betegek, akiknél az „ingatag” valamelyik „gonosz” alléllal párosul. (A „gonosz” allél e viselkedését domináns negatív effektusnak hívja a genetika, hiszen egy funkcióvesztést okozó, negatív génváltozat domináns módjára elnyomja egy funkcióképes allél hatását.)

3) A „rossz” allélok betegséget okoznak, ha másik „rossz” vagy valamelyik „gonosz” a párjuk, de a „rendíthetetlen” és „ingatag” allélokkal szemben recesszívek. A „gonosz” ezzel ellentétben kizárólag a „rendíthetetlen”-nel szemben recesszív; az „ingatag”-gal szemben domináns negatívként viselkedik. Tehát: betegek, akik a „rossz” és a „gonosz” allélok bármely kombinációját hordozzák, és azok is, akik az „ingatag”-„gonosz” allélkombinációval rendelkeznek; ugyanakkor egészségesek, akiknél az „ingatag” valamelyik „rossz”, de nem „gonosz” alléllal kerül össze.

Röviden megfogalmazva: az „ingatag” allél gyakorisága feltűnően magas volt a népességben a betegek számarányához viszonyítva. Kiderült, hogy az „ingatag” egy önmagában ártalmatlan, gyakori génvariáns, amely csak akkor okoz betegséget, ha egy hozzá képest domináns-negatív mutációval (a „gonosszal”) társul. Viszont ha az „ingatag” más betegségokozó mutációval (valamelyik „rossz” alléllal) társul, amellyel szemben a dominanciája érvényesül, nem alakul ki betegség. S csakugyan, a kutatásba bevont családok némelyikében sikerült is azonosítani olyan családtagokat, akik „ingatag”-„rossz” allélkombináció mellett egészségesek voltak.

Nézzük meg újra az ábrán, mit jelent ez:

Mutáció-dependens recesszív öröklésmenet esetén előfordulhat, hogy két domináns fenotípusú, egészséges (III.), illetve két beteg szülőnek (IV.) 50-50% eséllyel szülessen recesszív betegségben szenvedő gyermeke. Ennek oka, hogy a 'B' és a 'C' allélok domináns/recesszív karaktere a társuló allél függvénye. Míg a 'B' variáns a 'C' mutációval szemben recesszív karakterű (III., beteg gyermek 'bC' genotípussal), a 'D' mutációval szemben domináns (IV., egészséges gyermekek 'Bd' genotípussal). Hasonlóan, a 'B' alléllal szemben domináns 'C' allél a vad 'A' alléllal szemben recesszív (III., egészséges szülő 'Ac' genotípussal). [Homozigóta állapotban az 'A' és 'B' allélok egészséges ( :-) ), a 'C' és 'D' allélok beteg fenotípust ( :-( ) okoznak Forrás: Dr. Tory Kálmán

Mit jelent ez a fehérjék szintjén?

Természetesen a fehérjéknek igazából nincs „jellemük”; fentebb metaforikusan érzékeltetett viselkedésüket a variánsok eltérő molekuláris szerkezete magyarázza. Hogy pontosan miként, arra az MTA-ELTE Fehérjemodellező Kutatócsoport közreműködése derített fényt. A Perczel András vezette csoport munkatársai, K. Menyhárd Dóra és Stráner Pál a különböző fehérje-variánsok atomi szintű szerkezetének összevetésével arra jutottak, hogy a podocin fehérje „páralkotási” képességének megváltozása áll a jelenség hátterében.

A podocin normálisan párokat vagy kisebb csoportokat alkotva utazik a podociták – a vesetestecskék hajszálérgomolyában a vért átszűrő speciális sejtek – sejthártyájába, ahol részt vesz a szűrletképzéshez elengedhetetlen határhártya létrehozásában. A nem megfelelő térszerkezetű variánsok („rossz” és „gonosz” változatok) egymással olyan párokat alkotnak, amelyek torz formájuk miatt nem jutnak ki a sejthártyába; csak ha a „rendíthetetlen”-nel kerülnek párba, az képes az alakjukat korrigálni. A „rossz” és a „gonosz” variánsok között az a különbség, hogy míg az előbbieknek az „ingatag”-gal alkotott párjai elfogadható térszerkezetűek, az utóbbiak az „ingatag”-gal összeállva a teljes pár térszerkezetét eltorzítják. Íme a domináns-recesszív viselkedés kontextusfüggő jellegének molekuláris szintű magyarázata!

A felfedezésnek elméleti jelentőségén kívül komoly gyakorlati hozadéka is van. „A nefrózis ezen formájának esetében az allélkombinációk 90 százalékánál meg tudjuk mondani, hogy betegséget fognak-e okozni, vagy sem. Ennek alapján az eddig veszélyeztetettnek tartott szülőpárok nagy része fellélegezhet” – fogalmazott Dr. Tory Kálmán, hozzátéve, hogy mindez megváltoztathatja a genetikai tanácsadást más recesszíven öröklődő betegségekben is.

Bővebben az eredményekről a Semmelweis Egyetem honlapján >>

A kutatás a Nature Genetics oldalán >>