Orvosi Nobel-díj: a sejtosztódás kulcsfolyamatai

Egy amerikai és két brit kutató, Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt és Paul M. Nurse kapta az idei orvosi Nobel-díjat. A legrangosabb elismerésben részesülő kutatók alapvető felfedezéseket tettek a sejtciklus szabályozásának mechanizmusában. Azonosították azokat a kulcsfontosságú géneket és molekulákat, amelyek minden eukarióta szervezetben - gombákban, növényekben, állatokban és az emberben egyaránt - irányítják a sejtek növekedését, genetikai állományuk (kromoszómáik) megkettőződését és a sejtosztódást. A sejtciklus szabályozásának hibái olyan kromoszómamutációkhoz vezethetnek, amelyek a tumorsejtekben is tapasztalhatók. Ezek ismerete új kezelési lehetőségeket nyújthat a daganatos betegségek esetében.

Sejtciklus: ősi és konzervatív mechanizmus

Mintegy kétmilliárd évvel ezelőtt bukkantak fel az élet színpadán azok a sejtek, amelyek genetikai állományukat egy külön hártyával határolt térrészben, a sejtmagban különítették el a sejt többi részétől. Ez a megoldás egyrészt nagyobb védelmet jelentett az igen sérülékeny örökítőanyag számára, másrészt jóval kifinomultabb szabályozási folyamatokat tett lehetővé a gének kifejeződése szempontjából. A sejtmaggal rendelkező - ún. eukarióta - sejtek azóta is a magasabb szerveződési szintű élőlények építőkövei: ezek alkotják a gombák, a növények, az állatok (és az ember) szervezetét egyaránt. Egysejtű alakban is előfordulnak, ilyen például az élesztőgomba, a papucsállatka vagy az amőba.

Több mint száz éve ismert tény, hogy a sejtek osztódással szaporodnak. Ám csak az utóbbi két évtized során sikerült azonosítani azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek az ún. sejtciklust, ezen keresztül pedig a sejtosztódást szabályozzák. Ezek az alapvető folyamatok és a bennük szereplő molekulák igen konzervatívak: az evolúció során alig változtak, s ugyanazon a módon működnek minden eukarióta organizmusban.

A sejtciklus lépései

Az önreprodukció a sejtek alapvető képessége. A sejt növekszik, megkettőzi anyagait és genetikai információit, majd kettéosztódva a két utódsejt (leánysejt) között osztja el ezeket. Mivel az utódsejtek is képesek az osztódásra, a folyamat ciklusosan ismétlődhet. A sejtosztódás végétől a következő sejtosztódás végéig tartó időszakot nevezzük sejtciklusnak.

Eukariótáknál a sejtciklus két nagy szakaszra osztható: a sejtosztódás (M-fázis, mitózis) és az interfázis szakaszára. A sejt az interfázis során növekszik, s ekkor kettőzi meg DNS-állományát is. A DNS-megkettőződés szakaszát S-fázisnak nevezzük (szintézis). A sejtosztódás és az S-fázis közötti "rés" (angolul gap) a G1-fázis. Ennek időtartama a sejt típusától és a külső körülményektől függően változik. Gyorsan osztódó sejteknél a G1 rövid, sőt korai embrionális őssejtekben teljesen kimaradhat. A kifejlett szervezet legtöbb szövetére hosszú G1-fázis jellemző: a sejtek gyakorlatilag kilépnek a sejtciklusból és G0-fázisba kerülnek. Egyes sejteknél ez a végleges állapot (pl. idegsejtek).

Az S-fázisban a sejt tehát megkettőzi a DNS-állományát, pontosan ügyelve arra, hogy minden DNS lemásolódjon, de mindegyik csak egyszer. Ez az ellenőrzés biztosítja, hogy az utódsejtekben se génhiány, se géntöbblet ne forduljon elő. A DNS-szintézissel párhuzamosan más folyamatok is zajlanak, például a DNS térszerkezetéhez nélkülözhetetlen ún. hisztonfehérjék szintézise és a sejtmagba történő transzportja.

A S-fázis és az osztódás között a sejt a G2-es fázisban tartózkodik, s ekkor készül fel a sejtosztódásra.

A sejtciklus belső szabályozása

A sejtciklus szabályozása egy rendkívül bonyolult és összetett folyamat, amelyben sejten belüli és sejten kívüli tényezők egyaránt szerepet játszanak. A következőkben a sejten belüli folyamatokra, azon belül is a Nobel-díjjal jutalmazott kutatások fő elemeire összpontosítunk.

Az utóbbi évtizedekben kiderült, hogy a sejtciklus fő szabályozói olyan fehérjekomplexek, amelyek egy katalitikus hatású és egy regulátor (szabályozó) alegységből állnak.

A katalitikus alegységekről kiderült, hogy ún. fehérjekinázok, amelyek más fehérjék egyes aminosav-molekuláihoz foszfátcsoportot képesek kapcsolni, ezzel pedig megváltoztatni e fehérjék aktivitását.

A katalitikus alegységek mennyisége a sejtciklus során normális esetben nem változik, de önmagukban alig mutatnak aktivitást. Ha azonban a regulátor-alegység is hozzájuk kötődik, akkor ez mintegy tízezerszeresére nő! Mivel e regulátor-alegységek mennyisége a sejtciklus során jellegzetesen változik, a ciklin elnevezést kapták. Az általuk serkentett fehérjekinázokat pedig ciklin-dependens-kinázoknak (azaz ciklin-függő kinázoknak, CDK-k) nevezték el.

Mind a ciklineknek, mind a ciklin-dependens-kinázoknak több formája létezik. Egy-egy konkrét ciklin és CDK összekapcsolódása révén alakulnak ki a fent említett, a sejtciklus szabályozásában főszerepet játszó fehérjekomplexek, amelyek különböző típusai a sejtciklus különböző pontjain fejtik ki hatásukat. Felépülésüket a ciklin mennyiségének növekedése előzi meg, amely viszont általában valamilyen más serkentő tényezőnek (például növekedési faktoroknak) az eredménye.

A különféle ciklin- és CDK-molekulákat kódoló gének onkogénként működhetnek - meghibásodásuk olyan folyamatokat indíthat el, amely a sejtet tumorsejtté változtatja.

Ellenőrző pontok

A felépült fehérjekomplexek olyan biokémiai folyamatokat indítanak el, amelyek a sejtciklus egy adott fázisából a következőbe viszik át a sejtet. Alapvető fontosságú, hogy az egyes fázisok a megfelelő sorrendben következzenek, s a sejt csak akkor tudjon átlépni egy következőbe, ha az előzőt tökéletesen befejezte. Ellenkező esetben a genetikai anyag, vagyis a kromoszómák (DNS-molekulák) eloszlásában zavarok léphetnek fel. Elveszhetnek kromoszómák vagy kromoszómarészletek, vagy egyenlőtlenül oszolhatnak el a két utódsejt között. A tumorsejteknél gyakran jellemzők ilyen elváltozások.

Éppen ezért az eukarióta sejtekben olyan ellenőrző mechanizmusok fejlődtek ki, amelyek meghatározott pontokon - ún. ellenőrző pontokon - leállítják a sejtciklust addig, amíg az előző fázis eseményei nem fejeződtek be tökéletesen. Az egyik ilyen például a G1 ellenőrzési pont: ha a genetikai állományt károsodás éri, akkor a ciklin-dependens-kinázokat gátló fehérjék megállítják a sejtciklust, ami lehetőséget teremt a hibák kijavítására, mielőtt a DNS-állomány megkettőződik. (Ilyenkor jutnak szerephez például azok a daganatelnyomó fehérjék - köztük a központi jelentőségű p53-mal -, amelyekkel már többször találkozhattak cikkeinkben).

A sejtciklus vizsgálatának orvosi jelentősége

A daganatos betegségek evolúciós megközelítése érdekes következtetéssel szolgál, ahogyan az Robert A. Weinberg: Ha egy sejt megkergül c. remek könyvében is olvasható. Eszerint a rák tulajdonképpen a többsejtűség kockázata. Egy egysejtű organizmus annyiszor osztódik, ahányszor csak "kedve tartja", amíg ezt a környezeti feltételek (például a rendelkezésre álló tápanyagforrások) megengedik.

Egy többsejtű szervezet adott sejtjének azonban általában a szervezet többi sejtje jelenti a külső környezetet, s nem terjeszkedhet mértéktelenül, más sejtek rovására és kiszorításával. A többsejtű szervezetben a szervezet igényei előbbrevalók, mint az egyes sejtekéi. A sejtek osztódása, illetve az egész sejtciklus tehát szigorú szabályozás alatt áll. Ha e szabályozás zavart szenved, ha egy sejt "megkergül", akkor olyan burjánzó sejttömeget hozhat létre, amely előbb-utóbb élettel összeegyeztethetetlen folyamatokhoz vezethet. Ezért a sejtciklus szabályozásának minél mélyebb megismerése alapvető fontosságú a daganatos betegségek elleni küzdelemben. Kimutatták, hogy egyes emberi daganatokban - például emlő- és agytumor esetében - a ciklin- és CDK-molekulák megnövekedett szintje jellemző. Már folyamatban vannak olyan klinikai próbák, amelyek a CDK-molekulákat, ezáltal pedig a sejtosztódást gátolják.

A díjazottak és felfedezéseik

Leland Hartwell 1970-71-ben egy elegáns kísérletsorozattal olyan élesztőgomba sejteket különített el, amelyekben a sejtosztódást szabályozó gének mutáns formában voltak jelen. Több mint 100 olyan gént azonosított, amelyek specifikusan a sejtosztódást szabályozzák (ún. CDC-gének - cell division cycle genes). E gének egyike (CDC28) a G1-ből az S-fázisba történő átmenetet szabályozza, ezért egyenesen "start-génnek" nevezték el. Kísérletei alapján Hartwell javasolta az ellenőrző pontok elméletét is.

Paul Nurse folytatta Hartwell genetikai vizsgálatait, s az 1970-es évek közepén egy másik élesztőgomba faj sejtjeiben felfedezte a CDC2 gént. Ez a gén, illetve az általa kódolt fehérje szabályozta a sejt átlépését a G2-ből az M-fázisba. Később felfedezte, hogy e gén megegyezik a Hartwell által felfedezett "start-génnel", vagyis a sejtciklus különböző fázisait szabályozza. Nurse 1987-ben megtalálta a gén emberi megfelelőjét is, amely később a CDK1 (ciklin-dependens kináz 1) nevet kapta.

Tim Hunt fedezte fel az első ciklin-molekulát az 1980-as évek elején, tengeri uborkában. A felfedezés annak volt köszönhető, hogy Hunt megfigyelte: ez a molekula periodikusan felépül és lebomlik a sejtciklus során. A ciklin-bomlás igen fontos és általános mechanizmus a sejtciklus szabályozásában. Hunt később más fajokban is a ciklin-molekulák nyomára bukkant, s megállapította, hogy ezek igen konzervatívak, azaz az evolúció során alig változtak. Ma mintegy tíz különböző ciklint ismerünk emberben.

Az MTI információi szerint az orvostudósok legnagyobb kitüntetése idén mintegy egymillió euró pénzjutalommal jár. A Nobel-díjakat hagyományosan december 10-én, Alfred Nobel (1833-1896), a díj alapítója halálának évfordulóján adják át.

A 61 éves Hartwell a egyesült államokbeli Seattle Fred Hutchinson Rákkutató Központ kutatója, R. Timothy Hunt, aki 58 esztendős, a hertfordshire-i Brit Birodalmi Rákkutató Alapítványnál, az 52 éves Paul M. Nurse pedig ennek londoni testvérintézeténél tevékenykedik.

S. T.

Ajánlat:

A Nobel-díj hivatalos honlapja