Megtalálhatták az izomsorvadás ellenszerét

Sok izomsorvadással küzdő betegnek jelenthet reményt a felfedezés

A miotóniás izomdisztrófia az izomsorvadás egyik leggyakoribb oka, és a betegség előrehaladtával végül az alapvető életfunkciók is károsodnak. Most kiderült, hogy az egyik közönséges szívgyógyszercsaláddal, a kalciumcsatorna-blokkolókkal egerekben jól kezelhetők az izomsorvadás tünetei.

Közönséges szívgyógyszerrel az izomsorvadás ellen

A Rochesteri Egyetem Orvosi Központjának (University of Rochester Medical Center, URMC) legújabb kutatása során sikerült azonosítani az 1-es típusú miotóniás izomsorvadás (DM1) hátterében álló pontos biológiai mechanizmust. A tudósok egyben rámutattak arra, hogy a kalciumcsatorna-blokkolóknak nevezett gyógyszerek állatkísérletes modellben hatékonyan leküzdik az izomsorvadás tüneteit, és úgy vélik, hogy ez a keringési betegségekben széles körben alkalmazott gyógyszerosztály ígéretes lehet a DM1 jövőbeni terápiája szempontjából.

„Tanulmányunk fő megállapítása az, hogy a kalcium- és kloridcsatornák együttes működési zavara rendkívül káros, és központi szerepet játszik a DM1-ben tapasztalható izomfunkció-romlás kialakulásában – fejtette ki John Lueck, a Rochesteri Egyetem Orvosi Központja gyógyszerészeti, élettani és neurológiai osztályainak tanársegédje, aki a Journal of Clinical Investigation szakfolyóiratban megjelent közlemény vezető szerzője. –

Kutatásunkból az is felsejlett, hogy a DM1-ben kialakuló izomsorvadás feltehetőleg enyhíthető a klinikumban közönségesen hozzáférhető kalciumcsatorna-blokkolókkal, és a kalciumcsatornák működésének befolyásolása egy potenciálisan járható terápiás megközelítés.

Genetikai hiba rettenetes következményekkel

A miotóniás disztrófia az izomdisztrófiák egyik leggyakoribb változata. A betegség által sújtott páciensek nemcsak izomgyengeségben szenvednek, de izmaik a használat során tartósan megfeszített, összehúzódott állapotba kerülnek, és csak nehezen lazíthatók el. A kór a szemeket, a szívet és az agyat is érinti, és idővel a járást, a nyelést és a légzést is akadályozza.

Az URMC neurológusa, Charles Thornton több mint húsz évvel ezelőtti felfedezése nyomán tudjuk, hogy a DM1 hátterében álló genetikai hiba egy „dadogó", több ezerszer ismétlődő DNS-szekvencia a 19-es kromoszómán. Ez a téves DNS-ismétlődés, amely nemzedékről nemzedékre egyre hosszabbodik, átíródva olyan rendellenes RNS-t eredményez, amely a sejtmagban felhalmozódva sok más RNS normális feldolgozását akadályozza. Thornton társszerzőként szerepel a most megjelent cikkben is, amely a Lueck- és Thornton-laborok közötti együttműködés nyomán született.

A mérgező hatású RNS célzottan akadályozza a muscleblind-like (MBNL) nevű fehérjék funkcióját, amelyek az egészséges izomműködéshez elengedhetetlen RNS-átiratok szerkesztéséért (splicing-jáért) felelősek.

A splicing folyamatában beálló zavar egyebek között a kalcium- és kloridcsatornaként működő receptorfehérjéket is érinti. Ezek a fehérjék szükségesek a mozgató idegsejtekből érkező elektromos jeleknek az izomsejteket működtető kémiai jelekké alakításához. Konkrétan az izomsejteken belüli kalciumraktárakból felszabaduló kalciumionok azok, amelyek elindítják az izomsejt összehúzódását; erre az összefüggésre az inger és az összehúzódás közötti csatolásként (excitation-contraction coupling, ECC) is hivatkoznak. Ahhoz pedig, hogy az izomsejt az összehúzódás után el tudjon lazulni, a kalciumionok sejten belüli szintjének csökkenése szükséges.

Sok izomsorvadással küzdő betegnek jelenthet reményt a felfedezés Forrás: AFP/Dimitar Dilkoff

A folyamat feltárása

Lueck és munkatársai különös érdeklődéssel fordultak e ciklikus folyamat felé, ugyanis ettől remélték a DM1-ben tapasztalható izomműködési zavar magyarázatát. Az első kihívást az jelentette, hogy a betegség izomban megnyilvánuló vonatkozásaira fókuszáljanak, és kiszűrjék a mérgező RNS több tucatnyi egyéb kóros hatását. „A miotóniás disztrófia egy igen összetett működési zavar, amire majdhogynem úgy gondolhatunk, mintha sok betegség rakódna egymásra egyetlen páciensben" – magyarázta Lueck. A DM1 izombeli megnyilvánulásának izolált vizsgálata céljából a kutatócsoport olyan egérmodellt hozott létre, amelyben a DM1-re jellemző splicing-defektusok közül csak négy volt jelen: pont azok, amelyek a kalcium- és kloridcsatornák génjeit érintik. Az ily módon génmódosított egereknél súlyos miotónia (izomfeszülés), izomgyengeség, csökkent mozgásképesség és légzési nehézség alakult ki, és élettartamuk számottevően elmaradt a normálistól.

Így hat a gyógyszer

Az, hogy a kalciumcsatorna kulcsszereplő az izomműködési zavarban, fontos lehetőséget kínál a célzott terápiás beavatkozásra. A kalciumcsatorna-blokkolókat ugyanis széles körben alkalmazzák a gyógyászatban egyebek közt a magas vérnyomás, a szívritmuszavarok és a migrén kezelésére.

Amikor a csoport a génmódosított egereket a verapamil nevű, magas vérnyomás és mellkasi fájdalom ellen alkalmazott gyógyszerrel kezelte, az egerek izomfunkciója egykettőre helyreállt, és elkezdtek egészséges, vad típusú társaikra hasonlítani.

Ezek az eredmények nem születhettek volna meg Lily Cisco doktorandusz hallgató munkája nélkül, aki a Lueck-laborban éveken át figyelte meg nagy alapossággal a génmódosított állatokat, és aki ezért első szerzőként jegyzi a mostani közleményt.

A kutatók sietnek hangsúlyozni, hogy a verapamil a szívre gyakorolt lehetséges mellékhatásai miatt NEM alkalmas a DM1 kezelésére emberekben. „Úgy véljük, hogy a kalciumcsatorna egy új terápiás célpont, amelyet ha sikerül farmakológiailag megfelelő módon célba vennünk, akkor javíthatjuk az izomműködést és a páciensek egészségi állapotát. A célunk most az, hogy megtaláljuk azt a kellően biztonságos kalciumcsatorna-blokkolót, amely betöltheti ezt a szerepet, és hiszünk benne, hogy ez létezik" – bizakodik Lueck.