Az autót 2002-ben mutatta be gyártó, azóta 1 270 000 szedánt és 230 000 kombit gyártottak le és értékesítettek belőle. A prémiummodell legnagyobb piaca az Egyesült Államok és Németország. Ebben a két országban talál gazdára az E-osztályosok fele, nagyjából ugyanakkora arányban. A típus legnépszerűbb változatai az E 220 CDI és az E350, amelyek mindketten az eladások tíz százalékáért felelnek, míg említésre méltó, hogy a vásárlók egynegyede a középkategóriás modellből dízeles verziót vesz.
Eddig nyolc generáció alatt körülbelül 12 millió jármű talált gazdára, az új E-osztályt pedig jövőre mutatja be a Mercedes.
A ráncfelvarrás utáni verzióban már bemutatkozott a BLUETEC változat is