Az első lapok a nagy DNS-enciklopédiában

Készül a nagy DNS-enciklopédia. A 2003-ban alapított ENCODE (Encyclopedia Of DNA Elements) konzorcium 35 kutatócsoportjának tudósai megpróbálják az emberi DNS összes funkcionális elemét azonosítani. Örökítőanyagunk századrészének feltérképezésével vágtak neki a hatalmas feladatnak, és az eddigi eredmények nagyon bíztatóak. Igaz, még csak a jéghegy csúcsát látjuk, és az is kétséges, képesek leszünk-e valaha is felfogni genomunk egymást szabályozó darabjainak teljes komplexitását.

Konzervált régiók a genomban

Az egymástól evolúciós értelemben távoli fajok és az ember genetikai állományának összehasonlításával olyan szakaszok azonosíthatók a genomban, amelyeknek fontos funkciójuk lehet. (A több faj genetikai állományát összehasonlító tudományterületet komparatív genomikának nevezik.) Ezek a vizsgálatok jól kiegészítik, és sokszor megerősítik a kísérleti eredményeket.

A korábbi kutatások során, amikor az emberi genomot összehasonlították az egér, a patkány és a kutya genomjával, áttekintést kaphattunk arról, milyen mértékű a fajok közötti hasonlóság. Keveset tudtunk meg viszont az ún. erősen konzervált régiók részleteiről, tehát azokról a szakaszokról, amelyek alig vagy egyáltalán nem változtak az evolúció során. E régióknak biztosan fontos funkciójuk van, mert megőrzésük vitális egy élőlény fennmaradása szempontjából. Sikerült megállapítani, hogy az erősen konzervált régiók főként a genom fehérjéket nem kódoló szakaszain helyezkednek el. A kutatók közben azokat az eltéréseket, ún. polimorfizmusokat is vizsgálták, amelyek döntőek lehetnek egyes betegségek kialakulásában. Ám kevés olyan vizsgálatot végeztek, amely a konzervált szakaszok pontos szerepét próbálná megfejteni.

A fő kérdés: milyen szerepük lehet azoknak az evolúciósan erősen konzervált régióknak, amelyek látszólag nincsenek közvetlen kapcsolatban az ismert gének működésével? Vannak a genomnak olyan régiói, amelyek bár erősen konzerváltak, az adott sejtben látszólag nincsen semmilyen funkciójuk. A legvalószínűbb, hogy ezek valamely más sejttípus működésében játszanak fontos szerepet, vagyis sejtspecifikus funkciójuk van. Más egyértelműen fontos régiók ezzel szemben egyáltalán nem konzerváltak. A meglepő jelenséget akár az a technikai probléma is okozhatja, hogy a jelenlegi vizsgálómódszerek nem elég érzékenyek a változékony genomi környezetben elhelyezkedő, RNS-átírásáért felelős kötőhelyeket kimutatásához. A kutatók sokszor nem tudják kiszűrni az nagyon rövid, erősen konzervált szakaszokat, mintázatokat.

Csak a jéghegy csúcsát látjuk

Nem minden kérdést sikerült tehát megválaszolni az eddigi eredmények alapján. Arról például csak sejtések vannak, milyen szerepe lehet a sejtekben nagy számban megtalálható, fehérjéket nem kódoló, hosszú RNS-molekuláknak. Érdekes megfigyelés, hogy ezek az RNS-ek gyakran a DNS olyan helyeiről származnak, ahol ún. genomiális imprinting történt. A genomiális imprinting során az ivarsejtek képződésekor egyes DNS szakaszok másodlagos módosításokon esnek át, s emiatt eltérő lesz az anyától és az apától származó DNS-szakasz működése. Az imprintingnek köszönhetően az egyik szülőtől örökölt DNS-darab aktív maradhat, tehát kifejeződhet, a másik viszont "elcsendesedhet", elveszítheti a funkcióját. Lehet-e összefüggés a genomiális imprinting és az ismeretlen funkciójú RNS-ek között?

Bár az ENCODE konzorcium eddigi eredményei is látványosak, ez még csak a jéghegy csúcsa, és elsősorban azt jelzi, mennyi munka áll még a kutatók előtt. De megéri a hatalmas befektetés, hiszen a géneket nem kódoló régiók működésének megfejtése nagy előrelépést hozhat számos humán betegség genetikai hátterének megértésében és új terápiák fejlesztésében.

Vajon feltérképezhető-e hasonló módszerekkel a genom maradék 99 százaléka is? Az egyik fő technikai probléma a megfelelő sejttípusok kiválasztása. A munka első fázisában ugyanis a kutatók olyan sejteket használtak (ún. HeLa és HL60 sejtek), amelyek rutin laboratóriumi körülmények között könnyen fenntarthatóak. Így nem volt az sem probléma, hogy egymástól földrajzilag távol eső laboratóriumokban vizsgálták ugyanazt az alapanyagot. Csakhogy e sejtek gyakran hordoznak genetikai hibákat. A kromoszómáik például töréseket szenvedhetnek, egyes kromoszómadarabjaik elveszhetnek vagy felszaporodhatnak, sőt bizonyos genomi régióik akár ki is cserélődhetnek egymással. A vizsgált sejtek szabályozási folyamatai tehát jelentősen eltérhetnek az emberi szervezetben megtalálható egészséges sejtekétől.

Egyes szabályozási mechanizmusok ráadásul sejtspecifikusak - ez szintén bonyolítja a feladatot. Egy bőrsejt például teljesen másképpen működik, mint egy idegsejt. Ha az ENCODE projekt kutatóinak sikerülne is feltérképezni a genom szabályozó elemeit és a genomi szintű szabályozási mechanizmusokat, ezt minden létező sejttípusra külön el kellene végezniük, amely szinte lehetetlen vállalkozás. Minél több részletet ismerünk a genom egymással kölcsönható elemeinek működéséről, annál nagyobb feladatnak tűnik a teljes DNS-enciklopédia elkészítése.