Forradalminak számító magyar gyógyszer kerülhet piacra

Stroke számítógépes illusztrációja

Nemzetközi viszonylatban is jelentősnek számító magyar eredményekről számol be a világ legjelentősebb élettudományi lapja, a Cell. Az ELTE TTK professzora, Málnási-Csizmadia András és kutatócsoportja olyan gyógyszerjelöltet fejlesztett ki, amely a stroke utáni izomgörcsöket szünteti meg.

A Cell (Sejt) című folyóirat 2020. október 15-i számában közli az ELTE TTK Biológiai Intézetében működő Motorpharmacology kutatócsoport cikkét. Ebben Málnási-Csizmadia András és kollégái az általuk kifejlesztett, MPH-220 jelű gyógyszerjelölt preklinikai (emberi kipróbálás előtti) vizsgálatairól számolnak be igen részletesen.

A világelsőnek számító eredmények lényege, hogy a magyar fejlesztésű gyógyszerjelölt hatékonyan csökkenti az idegrendszeri sérülések (pl. stroke) utáni görcsös izom-összehúzódásokat, méghozzá úgy, hogy közben nem okoz mellékhatásokat.

Az erre az állapotra jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek hatékonysága alacsony, valamint jelentős neurológiai, pszichiátriai és keringési mellékhatásokat okoznak. Az MPH-220 közvetlenül az izom-összehúzódásért felelős fehérjére, a miozinra hat, a preklinikai vizsgálatok eredményei szerint minden esetben kifejti hatását, és nem váltja ki a fenti kedvezőtlen mellékhatásokat.

Mi a stroke?

A stroke hirtelen fellépő agyi vérkeringési zavar, amely gyors kezelés hiányában súlyos, maradandó károsodásokat okoz. Magyarországon 10 percenként kerül egy beteg kórházba stroke miatt: a Magyar Stroke Társaság adatai szerint hazánkban 30-32 ezer ember kap évente stroke-ot, ebből 8-10 ezren meghalnak. A túlélők 48 százaléka féloldali bénulásban szenved, 22 százalékuk pedig járásképtelen.

A szívizomzatban jelen lévő miozinra vannak már komoly gyógyszerjelöltek, de a vázizmokban lévő miozint még senkinek nem sikerült megcéloznia ilyen módon. Ezt hangsúlyozza a kutatási terület egyik legkiemelkedőbb nemzetközi szakértője is:

Számomra nagyon izgalmas az MPH-220, az újgenerációs izomlazító gyógyszerjelölt fejlesztése. Az MPH-220 a világon az első vázizomspecifikus szer, mely jövőbeli gyógyszerként enyhítheti a lakosság közel 10%-át gyötrő, idegrendszeri sérülések következtében vagy krónikus derékfájásban kialakuló izomgörcsöket"

– mondja James A. Spudich, a Stanford Egyetem Lasker-díjas professzora. Spudich három biotechnológiai gyógyszercég, a Cytokinetics, a MyoKardia és a Kainomyx társalapítója, amelyek a világon elsőként fejlesztettek ki gyógyszerjelölteket szívizom-miozinra. Ez egy új, dinamikus gyógyszerfejlesztési irány, aminek jelentőségét az is jelzi, hogy a terület első akvizíciója, a MyoKardia felvásárlása a múlt héten történt, a Bristol-Myers Squibb multinacionális gyógyszercég 13,1 milliárd dollárt fizetett a cégért.

Stroke számítógépes illusztrációja Forrás: VSC / Science Photo Library via AFP

A nagy kihívás

A rendkívül célzottan ható szer, az MPH-220 hatásmechanizmusát azok a vizsgálatok tárták fel, amelyeket a magyar kutatócsoport végzett el elsőként a világon: a párizsi Curie Intézettel együttműködve meghatározták a vázizmok összehúzódását végző miozin atomi szerkezetét.

Jelentős tudományos kihívásnak számított, hogy egy olyan hatóanyagot fejlesszünk ki, ami hatékonyan oldja a görcsöket a vázizomban úgy, hogy a szívizom működését nem befolyásolja.

A vázizmokban és a szívizomban működő miozinok nagyon hasonlóak egymáshoz, ezért meg kellett találni köztük azt az apró különbséget, amelynek kihasználásával a gyógyszerjelölt csak az egyikre hat. Mi fedeztük fel, hogy van egy nagyon apró, megcélozható különbség a miozin szívében, a hatalmas fehérjemolekulának mindössze egyetlen építőkockájában, egyetlen aminosavban" – mondja a kutatócsoport tudományos igazgatója, dr. Gyimesi Máté.

Felvonóhidak és beékelődések

„Egyszerű hasonlattal az MPH-220 működését úgy lehet elképzelni, hogy felépítünk egy játékvárat sok száz építőkockából, majd felépítünk egy ugyanolyan várat egy ugyanolyan építőkocka-készletből, de a vár egyik nagyon fontos pontján, mondjuk a vár felvonóhídjánál egyetlen építőkockát megváltoztatunk. A változtatás miatt a várat ostromlóknak lehetősége nyílik arra, hogy, mondjuk, egy ékkel megakadályozzák a felvonóhíd felhúzását, míg a másik változatnál ez nem lehetséges" – részletezte dr. Gyimesi Máté

Ehhez hasonló történik a magyar kutatócsoport hatóanyagának esetében is. A vázizmokban a hatóanyag be tud ékelődni a miozin legfontosabb, az összehúzódást lehetővé tévő részletébe, viszont a szívizom-miozinba nem. A beékelődés miatt a vázizmaink összehúzódása nem tud megtörténni, az izomrostok így ellazult állapotban maradnak, és az izomgörcs ellazul.

A vázizom (bal oldalon) és a szívizom (jobbra) miozinjának központi régiójába kötött MPH-220 atomi szerkezete. Jól látható, hogy a jobb oldali képen az MPH-220 (narancssárga háló) ütközik a fehérje építőkockájával (Phe aminosav), míg a bal oldali képen jól be tud ékelődni a Leu aminosav mellé. A központi régióban a két fehérje között mindössze ez az egyetlen építőkocka (aminosav) különbség van, amelyet a gyógyszerjelölt molekula tervezésekor meg kellett célozni a kutatóknak Forrás: ELTE TTK

Miért nem lazul el a teljes vázizomzat?

Felmerül a kérdés, hogy ha az MPH-220 a vázizmokra hat, akkor a hatására miért nem lazul el a teljes vázizomzat? Ennek magyarázata is az előbbiekben keresendő. A vázizmok miozinjainak kb. fele ugyanis olyan miozintípusból áll, mint amilyen a szívizomban található. A hatóanyag ezt a miozintípust a vázizmokban sem gátolja, így megmarad a mozgásképességhez szükséges izomtónus. A jelenleg alkalmazott gyógyszerek esetében a teljes izom elernyed, mert az izom beidegzését gátolják, így a betegek enyhe túladagoláskor is átmeneti, de teljes izomtónusvesztést szenvedhetnek el.

Látványos felvételek

Az MPH-220 hatása az állatkísérletekben nagyon látványos, ez a kutatócsoport által közzétett videókon is egyértelműen látható. A szer hatására a kísérleti patkányok mozgása igen jelentősen javult, mert megszűntek az izomgörcseik.

Az alulról videózott patkányban mesterségesen krónikus izomgörcsöket hoztak létre a kutatók, így modellezve az emberekben a stroke után kialakuló izomgörcsöket. A bal oldali felvételen az állat még a kezelés előtt áll, és jól láthatóak rajta a testtartás- és mozgászavarok. A jobb oldali felvételen ugyanez az állat látható néhány órával azután, hogy megkapta az MPH-220 hatóanyagot. Nemcsak az állat mozgása lett sokkal rendezettebb, de a görcsök oldása révén nem borul fel járás közben, és képes újra felágaskodni Forrás: ELTE TTK

A kísérleti eredmények szerint az MPH-220 felszívódása a szájon át történő kezelés után rendkívül hatékony, az izomgörcsökre kifejtett hatása 24 órán keresztül megmarad. Egy ilyen tulajdonságú gyógyszer később lehetővé tenné a betegek kíméletes és hatékony kezelését.

A magyar kutatócsoport azt is kimutatta, hogy a hatóanyag nem befolyásolja a sejtek működését szabályozó útvonalakat, és nem mutagén, azaz nem károsítja a genetikai állományt.

Ennek alapján remélhető, hogy a kezelés biztonságosan kivitelezhető lesz emberekben is.

Az állatkísérletekhez egy mesterséges intelligencián alapuló tesztrendszert fejlesztett ki a projekt informatikai támogatását nyújtó Printnet Kft., amelyben az állatok mozgását 3D-ben, szubmilliméteres pontossággal követhették. A mélytanulási algoritmusok alkalmazása megerősítette, hogy az állatokban idegrendszeri sérülés hatására kialakuló izomspaszticitást az MPH-220 kezelés az egészséges szintre javítja.

A kezeletlen és a kezelt egér mozgás közben Forrás: ELTE TTK

Jövőre kezdődnek a klinikai vizsgálatok

A klinikai vizsgálatok első, a hatóanyag biztonságosságát tesztelő fázisát Magyarországon, egy akkreditált fázis 1-központban végzik. A vizsgálatot a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal is finanszírozza, erről 2020. május elején írták alá a felek a megállapodást. Jelenleg a vizsgálat előkészítése és a hatóanyag gyártása zajlik, amelyből jövő év elején kapják meg az első adagokat a vizsgálatba önkéntesen jelentkező egészséges vizsgálati alanyok.

A stroke és más idegrendszeri betegségek, sérülések után a páciensek közel 40 százalékánál jelentkezik az izmok görcsös összehúzódása. Az élethosszig tartó, sokszor folyamatosan romló állapot kb. 60 millió ember életét nehezíti meg világszerte, az ő kezelésük becsült költsége meghaladja az 500 milliárd dollárt.

A páciensek nagyobb részénél nem kellően hatásosak a ma alkalmazott spaszticitáscsökkentő szerek, illetve megfelelő dózisú alkalmazásukat mellékhatásaik lehetetlenné teszik. A stroke-kal foglakozó szakemberek nevében mondhatom, hogy égető szükség lenne egy új gyógyszerre. Bízunk benne, hogy néhány éven belül bekerül az orvosi gyakorlatba"

– mondja dr. Szapáry László docens, a Magyar Stroke Társaság elnöke.

(ELTE TTK, Motorfarmakológiai Kutatócsoport)