A daganatba van kódolva a túlélés esélye

Támadás alatt álló ráksejt

Az orvosok régóta kíváncsiak, miért van az, hogy egyesek a terápia hatására évekig túlélnek olyan előrehaladott daganatokat, amilyenek másokat hónapok alatt elvisznek. Úgy tűnik, a daganat molekuláris tájképe magyarázatot adhat ezekre a terápiás sikerekre – ami azt is jelenti, hogy a tumor genetikájának ismeretében jósolható lehet a kezelés kimenetele.

Az Egyesült Államok szövetségi rákkutatási csúcsintézményének tudósai olyan betegek daganatainak jellemzőit elemezték, akik kivételesen jól reagáltak a kezelésre, és sikerült olyan molekuláris elváltozásokat azonosítaniuk, amelyek magyarázatot adhatnak a rendkívül kedvező terápiás válaszra.

A Nemzeti Egészségügyi Intézményhálózat (National Institutes of Health, NIH) keretein belül működő Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute, NCI) munkatársai a több más rákkutató központtal együttműködésben végzett kutatás eredményeit a Cancer Cell folyóirat e havi számában közölték.

Az újonnan feltárt adatok a szerzők szerint azt bizonyítják, hogy a daganatok genomi jellemzése képes feltárni azokat a genetikai elváltozásokat, amelyek hozzájárulnak a váratlan és hosszantartó terápiás sikerekhez.

„A tanulmányba bevont betegek többsége olyan áttétes daganatban szenvedett, amit jellemzően igen nehéz kezelni, némelyikük mégis több évig tartó terápiás választ mutatott – mondta el Louis Staudt, az NCI Daganatgenomikai Központjának igazgatója és a vizsgálat egyik vezetője. – A kutatókat és a betegek kezelőorvosait régóta foglalkoztatja, vajon mi húzódhat meg ezeknek a rendkívüli terápiás válaszoknak a hátterében. A modern genomika eszközeivel a kezünkben végre elkezdhetjük felfejteni ezt az izgalmas rejtélyt."

Klinikai kutatóként rengeteget tanulhatunk ezekből a különleges esetekből

– erősítette meg Percy Ivy, az NCI Daganatkezelési és -Diagnosztikai Részlegének orvosa és a vizsgálat másik irányítója. – A rendkívüli válaszadókról összegyűjtött ismeretek irányítják a jövőbeni betegek ellátásával kapcsolatos döntéseinket, és közelebb visznek a személyre szabott onkológia céljához."

Forrás: Science Photo Library/ALFRED PASIEKA/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Alfred Pasieka/Science Photo Lib

A rejtély hátterét feltáró vizsgálat

A retrospektív, vagyis a múltban összegyűjtött eseteket elemző tanulmány 111 beteg részletes kórtörténetét és daganatmintáit dolgozta fel. A legkülönbözőbb daganattípusokban szenvedő betegek mind hagyományos kezelésben, például kemoterápiában részesültek, és a közös bennük az, hogy az NCI Rendkívüli Válaszadók Kezdeményezés nevű projektje keretében emelték ki őket. A programot 2014-ben indította el az intézet azzal a céllal, hogy a különlegesen jól reagáló betegek adatait és mintáit elemezve betekintést nyerjenek a jelenség biológiai hátterébe.

A 111 betegből 26-ban, vagyis az összes vizsgált eset 24 százalékában sikerült olyan molekuláris jellemzőket azonosítani, amelyek részben vagy egészben magyarázhatták a terápia sikerét.

A kutatók egyes esetekben a tumorgenom ritka többszörös elváltozásait, míg máskor a daganatok bizonyos immunsejtek általi invázióját sejtik a rendkívüli válasz okának.

A tanulmány céljaira azokat tekintették rendkívüli válaszadónak, akik részleges vagy teljes terápiás választ mutattak egy olyan kezelésre, amely a hozzájuk hasonló betegek kevesebb mint 10 százalékán segített. A rendkívüli terápiás válasz időbeli kritériumaként azt jelölték meg, hogy a hatásnak a medián válaszidő legalább háromszorosáig fenn kellett állnia. (A részleges terápiás válasz a tumor legalább 30 százalékos zsugorodását, a teljes válasz az eltűnését jelenti. A medián válaszidő az az időtartam, ameddig a páciensek felénél fennáll a terápiás hatás.)

A páciensek daganatszövetéből – illetve, amikor hozzáférhető volt, valamely ép szövetéből – származó mintákat többrétű genomikai analízisnek vetették alá: kimutatták valamennyi DNS-mutációt, de megmérték az RNS expressziós szinteket, és elemezték a DNS-kópiaszámváltozásokat és a génkifejeződést szabályozó DNS-metilációt is. Ezen túlmenően tanulmányozták az immunsejteket is a tumorban és annak mikrokörnyezetében.

A különleges terápiás válasz mögött meghúzódó biológiai mechanizmusok néhány tágabb kategóriába sorolhatók; gyakran játszik szerepet például a daganatsejtek DNS-hibajavító képessége és az immunrendszer tumorellenes válasza.

Egy másik azonosított kategória azokat az eseteket tartalmazza, amikor a daganat többszörös genomi elváltozásai nyomán olyan ritka konstelláció áll elő, hogy a daganatsejtek különösen érzékennyé válnak a kezelésre.

A kutatók két betegnél azonosították például a BRCA1 vagy BRCA2 DNS-hibajavító gének mutációt, amelyek bizonyos daganattípusokban gyakoriak, ám ebben a két esetben pont olyan daganatban jelentkeztek, ahol nem szoktak. Ebben a két betegben feltehetőleg az történt, hogy a mutációk hatására csökkent a daganat DNS-hibajavító képessége, ezért nőtt a DNS-károsító kezelések, köztük a platina-alapú kemoterápia hatékonysága.

Tesztelni kell a daganatokat

Eredményeink aláhúzzák a daganatok molekuláris tesztelésének fontosságát, hogy olyan genomikai elváltozásokat találjunk, amelyek érzékenyítik a tumort a létező terápiákkal szemben

– hangsúlyozta Staudt. –

Ideje a rák molekuláris diagnosztikája felé fordulni, amely a mikroszkóp elől rejtve maradó információt is feltárja."

A tanulmány azokat a korábbi ismereteket is megerősíti, melyek szerint az immunrendszer képes „berobbanni" a daganattal szemben, és ha ez megtörténik, jelentősen elősegítheti a tumor elpusztítását. A vizsgálatban szereplő betegek egy részénél a B-limfociták közé tartozó immunsejtek fokozott jelenléte a daganatban összefüggést mutatott a kivételes válasszal.

Ráksejt és T-sejt illusztrációja Forrás: Science Photo Library/ROGER HARRIS/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Roger Harris/Science Photo Libra

Újabb kutatások kellenek a témában

A szerzők előrebocsátják: a jelen visszatekintő elemzés során kapott eredményeket és a nyomukban megfogalmazott elméleteket nagyobb esetszámú tanulmányokkal kell majd megtámogatni.

Ám amennyiben a feltételezések beigazolódnak, a rendkívüli válaszadókban talált molekuláris elváltozások útmutatóul szolgálhatnak az onkológiai kutatás számára abban, milyen sérülékeny pontokon vehetjük célba az arra érzékeny daganatokat.

Példaképpen említik a kutatók annak a két rendkívüli válaszadó betegnek az esetét, akiknek a daganatát a temozolomid nevű DNS-károsító szerrel kezelték. A molekuláris elemzés kiderítette, hogy a terápiás siker két DNS-javító útvonal egyidejű inaktiválódásának volt köszönhető.

Ebből az eredményből kiindulva indokoltnak látszik olyan gyógyszerek kifejlesztése, amelyek ezeket a DNS-hibajavító útvonalakat blokkolják, s ezzel általánosságban javíthatják a rákos betegek temozolomidra adott válaszát.

„Munkánk bizonyítja annak az elképzelésnek az érvényességét, hogy a rendkívüli válaszadók daganatainak elemzése ma már nem csak lehetséges, de szükséges is, mert így tanulhatjuk ezekből az esetekből a legtöbbet – hangoztatta Ivy. – Kimondhatatlanul hálásak vagyunk annak a rengeteg nagylelkű páciensnek, akik részt vettek ebben a vizsgálatban annak ellenére, hogy ebből semmiféle személyes hasznuk nem származott. Hasonlóan hálásak vagyunk kitűnő együttműködő partnereinknek országszerte, akik nélkül ez a munka nem jöhetett volna létre."

Támadás alatt álló ráksejt Forrás: Afp/Sciepro

A Rendkívüli Válaszadók Kezdeményezés elindulása óta a kutatók több mint 500 olyan beteg kórtörténetét tekintették át, akiket a kezelőorvosuk javasolt a programba való felvételre. A daganatok kezelésének egyik legelterjedtebb módozata a gyógyszeres kezelés vagy kemoterápia, és a kezdeményezéshez csatlakozó betegek túlnyomó többsége is a kemoterápiás kezelésre adott kivételesen kedvező választ.

A cikk szerzői kiemelték: a DNS-mutációk elemzése önmagában nem lett volna elegendő a rendkívüli válaszok biológiai hátterét illető hipotézisek megfogalmazásához. A kutatásba bevont betegek többsége esetében többféle genomikai megközelítés kombinációja volt szükséges a terápiás válasz molekuláris hátterének feltárásához.