Vígh László

A membrán-tutajoktól a lipidterápiáig: mindennapi stresszeink és betegségeink új megközelítésben

II. Minden sejt csupa membrán és minden membrán csupa lipid - a lipidmembránok szerveződésének titkai

4. ábra

sejthártya

Minden egyes sejt egyedi és megismételhetetlen individualitás, ám a sejtek számos közös jegyet hordoznak. Az alábbi animáción egy emlős szervezetből vett sejt "prototípusa" látható. A sejtben "normálisan" zajló anyagcsere, vagyis az anyagforgalom, az energia- és információáramlás hallatlan sokasága és kuszasága, a sok-sok ezer "történés" csak egyfajta tér-időrendben mehet végbe. A sejten belüli történések rendjéhez, azaz az élethez nélkülözhetetlenek a biológiai membránok. Azzal a hasonlattal élve, hogy "a sejt egy város", vegyük sorra az animáció segítségével a citoplazmamembrán és a membránokkal határolt, hallatlan formagazdagságú belső bugyrok szerepét.

Animáció: Ha a sejt egy város, akkor...

Már utaltam rá, hogy a sejtmembrán lipid-kettősrétegének alkotóelemei ún. amfipatikus molekulák, vízkedvelő (hidrofil) és víztaszító (hidrofób) molekularészeket egyaránt tartalmaznak (5. ábra).

5. ábra

6. ábra

Szemléletesen kifejezve: a (leggyakrabban 2) zsírsav-oldallánc a molekulák hidrofób, víztaszító "lába" és a hidrofil rész pedig a "fejük". Három fő típusuk ismert: a foszfolipidek, a glikolipidek és a koleszterin. A zsírsav-oldalláncok közül (amiből jóval több van) az itt bemutatott sztearin-, olaj-, linol- és linolénsav azonos szénatomhosszúságú (6. ábra), ám mint látjuk, bennük a szigorú rend szerint elhelyezkedő ún. kettőskötések száma nulláról háromra nő. A linol- és linolénsavat a szervezetünk nem képes előállítani, a táplálékból kell felvennünk, ezért ezeket "esszenciális" zsírsavaknak is hívjuk. Az arachidonsav különösen sok dologra képes: a legkülönbözőbb élettani hatásokkal bírnak származékai. A membránjainkat alkotó lipidmolekulák, amint vizes közegbe kerülnek, a legnagyobb igyekezettel dolgoznak az energetikailag legkedvezőbb állapot elérésén, így mindenekelőtt a hidrofób molekularészek "eltüntetésén". A víz láttán egyesek micellákká alakulnak, mások sürgősen kettősrétegbe szerveződnek. Ebben a szerveződési formában, melynek vastagsága kb. 5-8 nanométer, a fejek a vizes fázis felé néznek, a lábak pedig a kettősréteg belseje felé (animáció). A lipidmolekulák kettősréteggé szerveződésének elveit elsőként Gorter és Grendel tisztázták 1925-ben. A vörösvértestek belsejében közismerten nincsenek membránok, egyetlen citoplazmás membránjuk létezik. Ebből kivonták a lipideket, majd megmérték a kivont lipidek egy molekula vastagságú filmjének felszínét. Ez a felszín kettő az egy arányban aránylott a vörösvértestek felszínéhez.

Animáció: Lipidmolekulák membránná szerveződése

A biológiai membránok lipidkomponensei általában egy ún. telített zsírsav-oldalláncot, valamint egy (egy vagy több ún. cisz-kettőskötéssel rendelkező) telítetlen oldalláncot tartalmaznak. A lábak hossza 14-22 szénatom között változik. A fejcsoportokban a glicerin-foszfát- vagy szfingazin-vázhoz különböző bázisok vagy szénhidrátok csatlakoznak. Könnyen beláthatjuk, hogy a lábak és a fejek lehetséges kombinációból hallatlan nagy lipidvariabilitás adódik (animáció).

Animáció: A lipidek sokfélesége

Mi végre a lipidek összességének, a "lipidomnak" ez a diverzitása? Netán ez csak puszta szépség? Önkéntelenül is Babits Esti kérdése jutott itt eszembe:

mégis csak arra fogsz gondolni gyáván:
ez a sok szépség mind mire való?
mégis arra fogsz gondolni árván:
minek a selymes víz, a tarka márvány?

Redundanciával állunk-e tehát szemben? Vagy esetleg párhuzam vonható a "szemétnek" hitt lipidek és a mára nyilvánvalóan tévesen szemétnek gondolt DNS-szekvenciák között? Falus András kollégám egy nemrégiben megjelent szellemes és óvatosságra intő cikkében (Népszabadság, 2006. szeptember 30.) többek között ezt írta: "Az utóbbi két-három évben kiderült, hogy a genetikai örökség jéghegyének maguk a gének csak piciny csúcsát képezik, és a nagyobb, eddig szemétnek titulált rész máig sem teljesen feltárt feladatainak egyike a gének 'megszólalásainak' finom szabályozása, akár karmesteri szinkronizálása." Lehet, hogy valami hasonlóról van esetleg szó a lipidek esetében is? Hogy bár első ránézésre valamennyi celluláris membrán lipidek, fehérjék és szénhidrátok folyadékkristállyá szerveződött hártyája, a közös alapfelépítés ellenére a nagy számú membránalkotó lipid egyáltalán nem csak az "alapváz" szerepét tölti be, és szerepe a membránok működésének "finom szabályozásában", végtelenül bonyolult folyamatainak "karmesteri szinkronizálásában" keresendő?

Ma már tudjuk, hogy ez utóbbi feltevés a valószínűbb. Számos korábban megmagyarázhatatlannak tartott, "kakukktojásnak" hitt lipidféleség bizonyítja létjogosultságát, no meg a természet bölcsességét. Mára már igazolt tény például, hogy a membránok alakjának mindenkori formálásában nélkülözhetetlenek azok az "átlagostól eltérő" térkitöltéssel rendelkező lipidmolekulák, amelyek a membránok "görbületeit" okozzák (animáció).

Animáció: Kettősréteg-képző és görbületet okozó lipidek

Ilyen görbületek jól megfigyelhetőek olyan jellegzetes membránstruktúráknál, mint a boholyszerű "mikrovillusok". A szánkban található ízlelőbimbóink jellegzetes receptorsejtjei a szőrsejtek, és ezek csúcsán például ilyen mikrovillusok vannak: az oldott ízanyagok ezekkel találkoznak először.

A "rendetlen" lipidféleségek azonban sok egyebet is tudnak. Keveredve "normális" társaikkal, ha nem hoznak is létre konvex vagy konkáv görbületeket, jelenlétükkel olyan "feszültséget" okoznak bennük, amely azután számos membránfehérje (mindenekelőtt az ún. integrális membránfehérjék ) funkcióját képesek számottevően befolyásolni.

A sejtekben található fehérjék egyharmada membránfehérje. Kevesebb mint egy százalékuknak ismerjük a szerkezetét. A membránok fehérje-, illetve lipidtartalma membránonként eltérő: az idegsejteket burkoló mielinhüvely-membránok 80 százaléka lipid, a mitokondrium belső membránjának 80 százaléka fehérje. A membránfehérjék két kategóriáját kell megkülönböztetnünk. Az integrális membránfehérjék (például receptorok, antigének és sok-sok egyéb funkcióra szakosodott társuk) az esetleges, a membránokból "kilógó" részeiken kívül egy vagy több lipid-kettősrétegbe ágyazott szegmenst is tartalmaznak (animáció).

Animáció: A görbületet okozó lipidek a membránhoz vonzanak fehérjéket

A kisebb méretű perifériális fehérjék a membrán belső vagy külső rétegéhez vannak "horgonyozva". Vannak azonban - és egyre többen - olyan ún. "kétállapotú" és a jelátviteli folyamatokban nagyon is fontos periferiális membránfehérjék is, amelyek inaktív állapotukban a citoszolban, míg működésük közben membránhoz kötve találhatóak meg. Bizonyított, hogy a görbületet okozó "kakukktojás lipidek" kiemelt szerepet játszanak ilyen kétállapotú fehérjék átmeneti membránhoz tapasztásában. "Ki-bekapcsolásuk" tehát ily módon lipidvezérelt.

A lipidekkel kölcsönhatásban álló, membránt átszelő fehérjerészek, idegen szóval transzmembrán szegmensek hidrofób, víztaszító csoportokat tartalmazó, ún. alfa-hélix struktúrák. Az egyik legizgalmasabb kérdés, hogy többféle kölcsönhatás eredőjeként miképpen kerülnek egyensúlyba az ilyen transzmembrán szegmensek a környező lipid-kettősréteggel? Erre több lehetőség is kínálkozik. Ahogy azt a világhírű utrechti "lipidiskola" jelesei bizonyították, a membránfehérjék transzmembrán szegmensét utánozni képes modellpeptid bizonyos lipidek szomszédságában oldalra dől és beéri a meglévő lipidkörnyezetével. A kezdeti békétlenség azonban hosszabb, telített láncú lipidpartnerek keresésével is nyugvópontra juthat. A lipidkínálattól függően az a formáció is lehetővé válhat, hogy a nyugalmát áhító fehérje "víziszonyában" fehérje-fehérje kölcsönhatásokba menekül. Végezetül pedig hogy megadja magát, és egyszerűen "addig nyújtózkodik, ameddig a lipidtakarója ér" (animáció).

Animáció: Változatok egy témára

Holland kollégáink nem hagytak afelől kétséget, hogy a bemutatott megoldások kimenetelében valójában a lipidpartnerek látszólagos túlkínálata volt az előfeltétele annak, hogy az unikális lipid-fehérje partnerviszony valamilyen egyedi célt szolgálva létrejöhessen. Egyelőre a "tyúk vagy tojás volt-e előbb" kategóriába sorolható a kérdés, hogy vajon a sejtmembránok fehérjéi válogatják-e ki a maguk lipidjeit, vagy az egyes lipidek válogatnak maguknak membránfehérjéket. Ami biztos, hogy a membránokban mind a lipidek, mind a fehérjék eloszlása inhomogén. Igen valószínű, hogy miképpen a vízoldékony fehérjék esetében a különböző ionok és koenzimek módosítják az enzimek működését, úgy a membránokban a megfelelő töltéssel és konfigurációval rendelkező lipidek is hasonló szerepet játszhatnak.

William Dowhan texasi kutató és követői egyre több adattal bizonyítják, hogy analógia vonható egyes membránlipidek és a Mindentudás Egyetemén korábban Csermely Péter barátom által már bemutatott hősokkfehérjék (vagy ahogy ő nevezi ezeket, dajkafehérjék, illetve szokás chaperon-nak is hívni őket) fehérjefeltekerő szerepe között. Összhangban a korábbiakkal, Dowhanék szerint egyes membránlipidek ugyanis nélkülözhetetlenek bizonyos membránfehérjék optimális feltekeredéséhez és legcélszerűbb elhelyezkedéséhez (topológiájához) a membránok lipidtengerében. A fentebb említett kutatók azt is állítják, hogy egyenesen léteznek olyan membránfehérje-részletek, ahogy ők becézik "topogén faktorok", amelyek kitüntetetten érzékenyek a lipidkörnyezetre. Sőt, hozzáteszik még, hogy azokban a betegségekben, amelyekben az ilyen "chaperon-lipidek" szintje megváltozik, a betegség patomechanizmusában komoly szerepe lehet az érintett membránfehérje nem megfelelő szerveződésének.

7. ábra

Az anionos foszfolipidek döntően belső réteges elhelyezkedése értelemszerűen ott egy negatív felületi potenciált hoz létre. Más lipidféleségek (például foszfatidilinozitol lipidek) szintén belső térfélen történő dúsulása pedig az extracelluláris térből jövő és például receptorfehérjék által felismert jelek membránon keresztüli átvitelét szolgálja azzal, hogy belőlük ún. másodlagos hírvivő képződik. A térfelenként jellegzetesen uralkodó lipidmolekula-geometriák (nagyobb fejek külső rétegben, kisebbek a belsőben) a sejtfelszíni membránok megfelelő görbüléseit is kell hogy biztosítsák. Amikor a görbítő lipidekről beszélünk, gondoljuk csak meg, mennyire fontos a sejtmembrán alakfenntartó funkciója. És valóban micsoda bravúr, hogy az amőboid egysejtűek folyamatos alakváltoztatással képesek haladó mozgásra. De a vérünkben található fagocitasejteknek is alkalmanként igen szűk nyílásokon kell átbújniuk ahhoz, hogy a sejtüregekben üldözőbe vehessék a felfalandó testidegen anyagokat. Ismeretes, hogy a vörösvértestek oxigént és szén-dioxidot szállító működésének optimalizálását szolgálja, egészen pontosan a legkedvezőbb térfogat-felszín arányt biztosítja a felvett bikonkáv korong alak. Ez a membránjaik két térfele közötti aszimmetria finom szabályozásának a műve!

8. ábra

Egy ilyen tipikusan szigorú rend szerinti folyamatsor a tilakoid-membránokhoz kötött ún. fotoszintézis-elektrontranszport (animáció).

Animáció: Az elektron áramlása a fotoszintézis során

Közismert, hogy a növények, az algák, a cianobaktériumok a vízből nyert elektron és a fény segítségével a levegő szén-dioxidját szerves anyagokká alakítják. Ennek a folyamatnak az első felét fényreakciónak, a másodikat sötét reakciónak hívjuk. A mitokondriumhoz hasonlóan az energiaátalakító folyamat "lelke" az itt bemutatott sorozatreakció, amelynek eredményeképpen megszületnek a szén-dioxid szénhidráttá alakításához szükséges ATP- és NADPH-molekulák.

Ha azt mondanánk, hogy az egyes "egységek" lipidbe ágyazottak, nem adnánk vissza a membránszerveződés lényegét. Közelebb járunk a valósághoz, ha a fehérjék és a lipidek intim és komplement viszonyáról beszélünk, vagy még inkább a partnerek házasságából születő lipoproteinekről. Egyébként a bemutatott egyes "blokkok" abszolút és specifikus lipidigényét a két fotorendszer esetében az elmúlt években sikerült bizonyítani.

A szervezetek fiziológiás hőmérsékletén membránjaik folyadékkristályos, vagy általánosabb szóhasználattal folyékony állapotban vannak. Ezt az állapotot döntően szintén a lipidmolekulák biztosítják azáltal, hogy - fejük és lábuk kémiai összetételétől függően eltérő intenzitással bár, de - mindnyájan rendelkeznek néhány jellegzetes mozgásformával (animációk).

Animáció: Hogyan táncolnak a lipidek?

Animáció: Hogyan táncolnak a lipidek?

Éspedig: a lipidek csapkodnak a lábaikkal, forognak a hosszanti tengelyük körül, fejüket emelgetik, sőt akár útra is kelnek a membrán fősíkjában. Általános szabály, hogy egy adott hőmérsékleten minél nagyobb mértékű a lipidek mozgékonysága, annál nagyobb a membránok folyékonysága, idegen szóval fluiditása. A zsírsavak cisz-kettőskötései által okozott "lánctörések" rendezetlenítenek, míg az egyenes és hosszú lábak rendező, fluiditáscsökkentő hatást váltanak ki. Jó kérdés, hogy vajon a "lipidszakosodás" eme újabb kihívásának milyen törvények szerint tesznek eleget membránváros lipidpolgárai. Kik azok, akik szabadon csápolhatnak, kedvük szerint vándorolhatnak, és kik azok, akiket fehérjebörtönökbe zárt a sorsuk? Vagy lehet, hogy vannak akik megadó bölcsességgel önként vállalják eme kiszámítható nyugalmat? Ki tudja...